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Mais sobre os carbamatos & os fármacos

Neste post, próximo a mais um Natal, vou exemplificar como podem os grupos funcionais cooperarem, de forma a promoverem a formação de espécies químicas de reatividade distinta de cada um isoladamente. O exemplo que vou utilizar é o da mitomicina C, quimioterápico oncolítico de origem natural, descrito em 1950, por pesquisadores japoneses, isolado de cepas de   Streptomyces caespitosus.  Este fármaco possui em seu esqueleto tetracíclico, grupos funcionais distintos como carbamato primário (em azul), a função para-quinona (em lilás) e um grupo aziridina (em verde) - análogo aos epóxidos, mas nitrogenado.

     O estudo do mecanismo molecular de sua ação, como agente intercalante do DNA, evidenciou a formação de aduto covalente duplo, distinto daquele simples que se originaria da reação nucleofílica com bases nitrogenadas do DNA, sobre o anel aziridínico, conforme ilustrado a seguir:

  O grupo funcional aziridina (em verde), possui elevada tensão angular em seu ciclo de três membros nitrogenado, pois tendo hibridação sp³ de ângulo 109,5⁰ característicos, apresenta ângulo de ligação em 60⁰, que atribui ao sistema aziridínico, sua elevada reatividade, mimetizando o de um epóxido.
  O estudo do mecanismo molecular de ação da mitomicina C (V.N. Iyer, W. Szybalski, Proc. Nat. Acd. Sci 1963, 50, 355) evidenciou que a formação do aduto nucleofílico duplo, envolve a cooperação de todas suas funcionalidades. A figura seguinte exemplifica isso:

 

Ao nível da função para-quinona (em lilás) ocorre uma biorredução, produzindo o intermediário reativo bis-fenolíco. Em seguida, esta espécie sofre eliminação de HOMe, produzindo um iminium no sistema biciclo[3.3.0]aza-octano contido no padrão tetracíclico da mitomicina C. A subsequente abstração de H_a leva à formação do intermediário estirênico ativado que, em seguida, tem o hidrogênio ácido de uma das hidroxilas fenólicas abstraído por base, levando ao substrato reativo da primeira adição nucleofílica do tipo 1,6 por base nitrogenada do DNA, sobre a função dienona transiente. O primeiro aduto mitomicina C-DNA é bioformado, apresentando uma função carbamato alílica, que pode então contribuir para a formação do aza-dieno intermediário, substrato para o segundo ataque nucleofílico, agora intramolecular, promovido pelo aduto inicial, produzindo a espécie final bis-aduto mitomicina C-DNA.

            Este mecanismo molecular racionaliza uma possibilidade para explicar a ação deste fármaco ao nível do DNA. A mitomicina C atua, devido sua reatividade química, em outros alvos terapêuticos (e.g. tioredoxina redutase; M.M. Paz et al., Chem. Res. Toxicol. 2012, 25, 1502) sendo, portanto, um fármaco multialvo.
     Este exemplo ilustra como a elucidação do mecanismo molecular de ação de um fármaco, através do conhecimento da participação dos grupos funcionais, que neste caso de forma cooperativa, modifica a reatividade de cada um, produzindo espécies reativas próprias, responsáveis por mecanismos moleculares de ação distintos daquele se considerada a reatividade de cada grupamento funcional, isoladamente. Neste post utilizando um fármaco natural polifuncionalizado – mitomicina C – identificamos a função carbamato primário que, em processo envolvendo os outros grupos funcionais da molécula – para-quinona e aziridina – é ativado ao carbamato alílico, que atua como grupamento abandonador, de caráter farmacofórico, para promover a formação do intermediário eletrofílico transiente que produziu o aduto duplo mitomicina C-DNA, em processo de bioativação redutiva enzimática, único.
           Obrigado por lerem.

Funções & isótopos...

Nesta nova postagem, seguindo fiel à linha proposta de ilustrar o espaço químico que os grupos funcionais ocupam nas estruturas dos fármacos, identifiquei alguns aspectos interessantes em postagens anteriores, que vou citar.   

Na postagem de 01 de junho de 2017, intitulada “Os elementos químicos e os fármacos: o boro” exemplifiquei alguns fármacos com o elemento químico boro (B). Esclareço isso porque, considerando que são poucos os fármacos que possuem este elemento, seria interessante agora, identificar os grupos funcionais em que participam, ampliando o espaço químico dos fármacos. Na trilha dos elementos químicos “exóticos”, presentes nas estruturas químicas dos fármacos, dediquei numa outra postagem, de 01 de junho de 2017, o elemento deutério (“Novo fármaco deuterado”). Lá, tratei do primeiro fármaco com este elemento, aprovado pelo FDA (agência regulatória norte-americana). De lá para cá, não identifiquei na literatura, nenhuma menção a existência de exemplos de fármacos ou candidatos com estes dois elementos “exóticos”, numa mesma estrutura química. Fica registrada então, esta dica de possível inovação estrutural... Ressalto que não afirmei que não existe, mas que ignoro a existência... 

Se entre aqueles fármacos com B, encontramos a função ácido borônico (-B(OH)₂) ou oxaborolas/benzoxaborolas (Figura abaixo), entre aqueles contendo deutério, não temos uma nomenclatura específica (deuterados?).

Estes últimos, contendo D, começaram a surgir em estratégias reposicionamento de fármacos (drug repositioning), explorando o efeito isotópico que a troca de H por D promove. Este efeito se manifesta principalmente, nas etapas de oxidação metabólica, pois devido a maior energia da ligação C-D X C-H, a velocidade da ação do complexo oxidativo CYP450 se reduz e, em consequência, a vida-média dos fármacos isotópicos são prolongadas viz-à-viz os análogos não deuterados.

Um exemplo deste efeito de aumento da vida-média de um fármaco deuterado (além daquele incluído na postagem inicial mencionada acima) está representado pelo análogo deuterado do fármaco sedativo indiplon, agonista alostérico dos receptores GABA_A cujo análogo com D₃ tem a vida-média dobrada.



 Este efeito se observa também nos D-análogos: D₁₅-atazanavir, D₉-venlafaxina e D₄-paroxetine.

Muito obrigado por lerem. 

Os carbamatos & os fármacos

      A função carbamato, representada pela “hidroxilação” do carbono de uma amida = HO-C=O-NH₂  (originando o ácido carbâmico), tem enorme importância em Química Medicinal, sendo parte da estrutura de várias moléculas de fármacos e de pró-fármacos. Denomina-se também uretanas, embora esta denominação não seja muito empregada. É uma função química presente em outros tipos de compostos bioativos como pesticidas e em determinados tipos de polímeros. Tem grande aplicação em síntese orgânica, empregado como grupo protetor de aminas (e.g N-BOC), o que evidencia a facilidade de sua síntese.

      Sua presença na estrutura química de pró-fármacos (e.g. irinotecano) já indica que é uma função lábil, dependendo da natureza de seus substituintes.

       O irinotecano é um carbamato sintético produzido com o nome fantasia Camptosar^R como o cloridrato de irinotecano triidratado. Foi inspirado no produto natural camptotecina, alcaloide quinolínico isolado e identificado por Monroe Wall e Mansukh C. Wan, pesquisadores do Research Triangle Institute na Carolina do Norte, USA. O irinotecano é um pró-fármaco que sob ação da carboxiesterase-2 (CES-2), produz o derivado ativo inibidor de topoisomerase-1, com indicações para o controle do câncer colorretal, conforme ilustra a figura a seguir.

     A estrutura química dos carbamatos evidência a possibilidade de termos formas tautoméricas e conformêros, que podem  ter relevância significativa no reconhecimento molecular pelos biorreceptores. Ambas podem orientar de forma decisiva os pontos farmacofóricos envolvidos em interações de hidrogênio com sítios de eventuais biorreceptores. A figura abaixo ilustra isto.

     O tautômero a, predominante, difere de b pela alteração do ponto farmacofórico aceptor-H de hibridação sp², representado pela carbonila amídica que está ausente no tautômero b. No que se refere aos confôrmeros anti e syn, vê-se que a posição do doador-H tem alteração marcante, ficando do mesmo lado na conformação syn e em lados opostos na anti. Este equilíbrio conformacional é decisivo para a existência de formas diméricas, possíveis para o confôrmero syn, como visto na figura a seguir.

     Inúmeros fármacos possuem função carbamato:  mitomycin C (1950), mebendazole (1971), cefoxitina (1972), albendazole (1975), linelozido (1978), docetaxel (1995), zafirlucast (1996), ritonavir (1996), amprenavir (1999), irinotecano (1996), rivastigmina (1997), efavirenz (1998), atazanavir (2003), darunavir (2006), brecanavir (2006), etinostat (2013), ledipasvir (2014) e daclatasvir (2015), entre outros.

No próximo post veremos per-se alguns dos fármacos citados.

Obrigado por lerem.

 

 

Fármacos Alênicos

  A função aleno -C=C=C- é uma função orgânica insaturada com duas ligações duplas cumuladas, i.e. com um átomo de carbono comum às duas insaturações, podendo ser classificado como dienos cumulados. Desta forma, contém no mínimo três átomos de carbono, sendo que o átomo central tem hibridação sp enquanto que os outros dois são sp². Desta forma, os alenos podem resultar da tautomeria de um derivado acetilênico e apresentam reatividade química comparável.

  Investigando a literatura, observa-se poucos fármacos alênicos, provavelmente devido ao seu caráter eletrofílico que introduz uma grande reatividade frente a nucleofilos biológicos, o que pode resultar em reduzida estabilidade in vivo. Em contraste, este atributo molecular pode indicar que a função aleno possa ser considerada um fragmento molecular reativo, útil no desenho de candidatos a fármacos inibidores enzimáticos irreversíveis, pela formação de ligações covalentes com nucleofilos seletivos.

A figura abaixo ilustra dois fármacos alênicos da classe dos análogos de prostaglandinas modificadas.

 O primeiro derivado, denominado prostaleno, foi desenhado como um pró-fármaco éster metílico do ácido correspondente, análogo de prostaglandina (PG) D⁶-(R)-15-metil-PGE₂ descrito como fraco broncoconstrictor, com propriedades contrácteis uterinas. Ensaios in vivo confirmaram este perfil farmacológico sugerindo sua utilização como co-adjuvante na indução do parto. Foi licenciado para emprego veterinário em diversos países, para utilização na sincronização do estro em fecundação artificial de bovinos. O femprostaleno, surgiu posteriormente, visando otimizar o perfil agonista de receptores de PGE (EP) no útero, adotando como estratégia de proteção da hidroxila lábil ao metabolismo plasmático em C-15, a introdução do fragmento molecular fenoxila em C-16, ao invés da metilação em C-15 conforme feito no prostaleno. Desta forma, preservou-se a natureza secundária da hidroxila de C-15, idêntica às PG´s naturais, mas introduziu-se um atributo estérico, representado pela fenoxila em C-16, capaz de proteger a hidroxila em C-15 da ação da enzima prostaglandina-desidrogenase (PGDH), principal agente de desativação desta classe de icosanóides. Os resultados obtidos indicaram que os objetivos desejados foram alcançados, havendo potencialização dos efeitos agonistas EP mas não o suficiente para merecer autorização para uso humano. Desta forma, ambos fármacos alênicos descritos são de uso veterinário, autorizados em vários países. 

  Recentemente, a compreensão de que inibidores covalentes possuem perfil terapêutico desejado para inibição enzimática irreversível, especialmente quando envolvidas na proliferação celular, permitiu a inclusão de fragmentos moleculares reativos em candidatos a fármacos. Diversos derivados 4-aminoquinazolínicos funcionalizados se encontram dentre os inibidores duais de tirosina-cinases (TK´s), classe de agentes oncolíticos validados como fármacos uteis no controle de vários tipos de tumores sólidos. O erlotinibe (Tacerva^R), ilustrado abaixo, é um destes representantes, atuando como bloqueador do receptor do fator de crescimento epitelial (EGFR). Este fármaco possui em sua estrutura química um resíduo acetilênico, substituindo o anel fenila do fragmento farmacofórico 4-aminoquinazolínico funcionalizado. Em 2008, Ban e colaboradores^& descreveram o derivado isóstero correspondente, substituindo o resíduo acetilênico por um grupamento aleno, conforme visto na figura abaixo. Os resultados biológicos descritos para alguns dos compostos obtidos, indicaram os efeitos desejados como ligantes de EGFR, inibindo a proliferação celular em modelos celulares.

Pelo visto neste post, iniciamos a descrição de algumas funções orgânicas não muito convencionais nas estruturas dos fármacos contemporâneos.

Obrigado por lerem.

& Ban et al., Allene as an alternative functional group for drug design: effect of C--C multiple bonds conjugated with quinazolines on the inhibition of EGFR tyrosine kinase, ChemMedChem. 2008, 3, 1094-1103 DOI: 10.1002/cmdc.200800073.

As presenças funcionais inesperadas nas estruturas dos fármacos...

A “linguagem” principal da Química são as estruturas químicas. Na Química Medicinal não é diferente, visto que são as propriedades químicas das substâncias, deduzidas a partir das estruturas das moléculas, que definem sua atividade. Assim é que a relação entre as propriedades químicas, as estruturas e a atividade farmacológica se constroem.
Sempre entendi que é a compreensão da relação entre as estruturas químicas e suas atividades farmacológicas, poderiam ser entendidas a partir do reconhecimento, identificação ou determinação de suas propriedades químicas. Desta forma, e somente assim, poder-se-ia dizer que se conhecia as “razões moleculares da ação dos fármacos”.
Focando nas estruturas químicas, o reconhecimento de suas propriedades químicas se inicia pela identificação do “caráter” químico daquela tal molécula. Daí se torna necessário “ler-se” o alfabeto dos grupos funcionais presentes nas moléculas bioativas, especialmente nos fármacos. A partir dos grupos funcionais e de seu conhecimento, pode-se  construir a relação entre estrutura química propriedade-atividade. Nesta minha introdução, estou tentando firmar o princípio de que o conhecimento da química orgânica dos grupos funcionais é essencial nesta tarefa de compreender a relação entre estrutura química propriedade-atividade.
Quais são os grupos funcionais (GF´s) que predominam nas moléculas dos fármacos? Haveria uma predominância? Como interpretá-la, se houver?
São os anéis aromáticos, a funcionalidade predominante nas moléculas dos fármacos. Alguns autores já se debruçaram sobre isso. Dentre estes, os heterociclos ganham. Aí não é mais uma tarefa simples hierarquiza-los entre aqueles com N, O e S. Ciclos com outros elementos presentes existem, mas não aromáticos (e.g. ciclofosfamida). São raros os fármacos sem anéis. Menos raros, mas pouco comuns, são aqueles que possuem anéis que não são aromáticos (e.g. captopril). Se passarmos à sequência dos GF´s dos livros-textos de Química Orgânica, identificaremos suas presenças nas inúmeras moléculas de fármaos. Alcanos (-CH₂-, -CH₃), cicloalcanos, alcenos (-CH=CH-), alcinos (-CC-), aromáticos, álcoois, haletos, éteres, aminas, cetonas, ácidos carboxílicos, ésteres, amidas, nitrilas, sulfonamidas, carbamatos, sulfamatos, éteres de oximas.
Dentre esta sequência, escrita de memória, brevemente, podemos notar algumas lacunas, comparamdo-se com os GF´s presentes nos livros-textos mencionados. Cito alguns:  aldeídos, epóxidos, enonas, alenos, iminas, anidridos, endoperóxidos, cetais, ureídas, acetais. São raras suas presenças nas moléculas dos fármacos, devido à reatividade química que possuem, seja em condições ambientes ou in vivo. Refiro-me aqui, aos aspectos das estabilidades metabólicas, especialmente no que tange ao sistema oxidativo do retículo endoplástico hepático.

Este post vai ficando por aqui, como uma “entrada” do que virá no “prato principal” seguinte, como que antecipando uma série próxima que tratará de moléculas de alguns fármacos com GF´s inesperados em suas estruturas químicas!

Aguardem.

Obrigado por lerem!



Voltaire, os remédios, Machado e os medicamentos...

     Voltaire (filósofo francês do século 18) tem inúmeras frases célebres, algumas demonstrando preocupações com as doenças e suas curas. Filosofou a respeito dos remédios da época, indagando: “Como morrem os remédios?”. Refletindo sobre o tratamento dos doentes, escreveu que “...a arte da Medicina consiste em distrair o paciente, enquanto a Natureza cuida da doença”. Em seu tempo enunciou uma definição para aqueles profissionais: ”Os médicos são homens que prescrevem remédios sobre os quais eles pouco conhecem, para curar doenças sobre as quais sabem menos ainda, em seres humanos sobre os quais não sabem nada”.

 

   Em sua biografia, há registros de que Voltaire tinha uma precária saúde, o que poderia ter sido sua  motivação para dar atenção às doenças e seus doentes. Traçando-se um paralelo entre aquele momento, em que vivia o filósofo e o atual, se nos propuséssemos a atualizar aquelas definições, fazê-lo seria tarefa simples. Ao contrário, pois em nossos dias, se o binômio doença-doente já foi ultrapassado, o direito constitucional à Saúde ainda não foi universalizado entre nós.

   Atualmente, considera-se que as políticas públicas de Saúde devem visar sua preservação, manutenção, promoção e correção. Para tanto, é preconizado o uso seguro e racional dos medicamentos, denominação atual para os “remédios” de Voltaire. De fato, em nosso idioma, remediar indica ato paliativo, distante de curar, missão maior dos medicamentos contemporâneos. Assim que, embora o uso popular do termo remédio, tenha se vulgarizado e em muitas ocasiões seja empregado como sinônimo de medicamento, nenhum profissional da saúde deve promover este malfeito, falando “remédios” ao referir-se aos medicamentos!

   Pode parecer curioso que Voltaire se tenha preocupado com o uso dos remédios, tendo sido um filósofo. Na verdade, não é tanto assim. Machado de Assis, nosso ilustríssimo e genial escritor do século 19, também escreveu sobre os remédios de sua época. O fez na pele de Brás Cubas, em seu “As memórias póstumas de Brás Cubas” quando escreveu sobre os pensamentos de seu principal personagem, ao almejar algo mais para a humanidade de seu tempo: “"Nada menos que a invenção de um medicamento sublime...”, que segundo o personagem deveria ser “...capaz de aliviar nossa melancolia”, para merecer aquela classificação.

   Passando pelos séculos 18, 19 e chegando-se ao 20, podemos detectar diversas alusões aos medicamentos em vários textos, como  instrumentos efetivos - quando utilizados na posologia prevista – para a manutenção, promoção, preservação e correção de nosso estado de saúde. Naquele século 20, ainda próximo, surgiram a maioria dos medicamentos utilizados na medicina contemporânea, iniciando-se pelo uso do ácido acetil salicílico (AAS), medicamento que surgiu ao apagar das luzes do século 19 (1989) e tornou-se um dos mais famosos acetatos terapeuticamente uteis. Afinal, naqueles tempos se acetilava tudo que fosse acetilável, pois era uma transformação química banal, pela facilidade de se terem derivados do vinagre. Nasceu e cresceu o AAS e mesmo sendo um fármaco centenário, adquiriu indicações modernas, diversas das originais de mero analgésico, antitérmico.

        

   Já escrevi neste blog sobre os “acetatos famosos”, ressaltando o AAS como uma molécula “Nobelista”, pois a elucidação de seu mecanismo farmacológico de ação, ocorrida várias décadas depois,  contribuiu para  o prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia em 1982, a três pesquisadores: John R. Vane (UK), Bengt I. Samuelsson e Sune K. Bergström (SE).

    Ao finalizar, cabe uma reflexão: tivesse sido hoje sua descoberta, o AAS, possivelmente, nunca teria se tornado um medicamento, pois sem o mecanismo de ação conhecido, nenhuma empresa farmacêutica se interessaria.

    Se tivesse sido assim, teríamos tido menos três Nobelistas ...?

     Feliz Páscoa!

     Obrigado por lerem!!!

 

Na contra-mão de Momo...

Existem aqueles que pensam que por aqui em nossas bandas, é difícil alguma coisa acontecer entre o Natal e o Carnaval. Algo como recesso da inteligência! Sem tomarmos conta do que isso representa em termos de tempo, que passa sempre mais rápido do que se desejaria, existem fatores climáticos, e muitos outros, que podem explicar o pouco que acontece por estas bandas neste período.

           Afinal, porque é verão; porque se inicia em 21 de dezembro; porque acontece o solstício de verão; porque estamos próximos do réveillon; porque os dias ficam mais longos e acalorados; porque têm as férias escolares; porque muitos de nós entramos em férias, também; porque o PJ entra em recesso; porque tem horário de verão, por minhas bandas, ao menos.
           Lembro-me destas eventuais causas, que não deixam muitas coisas acontecerem por nossas bandas, neste período...
           Pensando neste blog, me dei conta que seria interessante acontecer alguma coisa... ou que algo podia acontecer, por aqui! Afinal, será o post número 60! Mais do que isso: o primeiro de 2018! Se levarmos em conta que hoje -13 de fevereiro - estamos em plena Terça-feira Gorda, próximo do término do período citado! Portanto, qualquer postagem seria comemorativa!
           Primeiro o título...! Fácil começo! O mais difícil vem depois. O conteúdo... fiel ao título! O fato de ser fiel se resolve simplesmente, bastando não ter fotos, nem menções ao dia! Quanto ao conteúdo, fiel ao blog, menos fácil! Como acontecer alguma inspiração em Química Medicinal durante o recesso da inteligência, pelo menos da minha!? Apelando para os vestígios finais de criatividade, possível para este dia, resolvi que seria prudente começar a pensar na 25ª Escola de Verão em Química Farmacêutica e Medicinal que ocorrerá, como sempre, neste período, nos dias 21 a 25 de janeiro de 2019! As inscrições? A partir de 1º de setembro de 2018, no site!
           Vejam o número desta futura edição! Vigésima-quinta! Digna de uma baita comemoração, portanto carinho na programação! Muito carinho, nesta hora !!!

Seria 100sacional se conseguíssemos identificar o maior número de participantes destas 24 edições! Então, aí está o mote deste post: se V participou de alguma EVQFM, envie seus dados (nome, local de trabalho atual), indique qual(is) EVQFM você participou, anexe cópia do certificado, para o e-mail 25evqfm@gmail.

         Aliás, não esqueça que domingo (18/02) termina o horário de verão!! Então terminará o recesso da inteligência !!!!

 

 

Obrigado por ler!