A caminho da 26ª Escola de Verão de Química Farmacêutica Medicinal...

Um blog que trata de aspectos relativos à descoberta de fármacos, incluí em seu radar temático, como um dos seus focos principais, a Química Medicinal. Cumpre lembrar que duas são as disciplinas centrais do processo de drug discovery (DD), a Química Medicinal, propriamente dita, e a Farmacologia. Neste sentido, ao aproximar-se o término de mais uma década deste século do terceiro milênio, iniciando-se mais um ano bissexto, o de 2020, quando a Escola de Verão em Química Farmacêutica Medicinal (EVQFM) atingirá sua 26ª edição, cabe, neste blog, um “editorial” sobre as 25 edições iniciais que tivemos o privilégio de coordenar, de forma ininterrupta, até sua última edição, realizada em janeiro desta ano de 2019.

Pensando em vinte e cinco edições seguidas, ano após ano, não nos damos conta que se trata de um quarto de século, em tempo. Não me parece pouca coisa, termos cumprido meta de tamanha responsabilidade, no contexto da formação em Química Medicinal de jovens brasileiros de diversas regiões de nosso País.  Calculo que tenhamos tido ao longo destes 25 anos, em torno de 3000 inscritos, nas edições da EVQFM, até aqui. Me ocorreu que nas últimas edições tínhamos muitos inscritos mais jovens que a própria EVQFM! Esta constatação tem grande significado, pois reafirma o privilégio e ressalta a responsabilidade em sua realização, sempre promovida pelo Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio), hoje no Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).

Tendo ficado à frente da Coordenação Científica destas 25 edições anuais da EVQFM do LASSBio, entendi que era o momento de encerrar esta contribuição à Química Medicinal brasileira e passar o bastão, conforme já mencionei aqui. Na próxima 26ª edição, sua coordenação estará sob a responsabilidade do meu Colega e amigo, Professor Carlos Alberto M. Fraga, que alternará, anualmente, com a Professora Lídia Moreira Lima, a Coordenação das edições por muitos 25 anos seguintes.

     Nesta 26ª contribuirei com um curso-curto (5h), dedicado a uma das estratégias da Química Medicinal de desenho ou modificação molecular que mais gosto: o bioisosterismo! Estou trabalhando com afinco em sua preparação, há algum tempo já. Neste período de organização e seleção de exemplos, buscando os  mais completos e didáticos, sempre zelando pela máxima aderência ao tema, tenho tido a oportunidade de ler e reler, numerosos e variados artigos sobre o tema, rastreados nas principais revistas científicas de Química Medicinal (e.g. Journal of Medicinal Chemistry, European Journal of Medicinal Chemistry, Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, Bioorganic Medicinal Chemistry). Pude constatar, nestas leituras e releituras, que alguns dos exemplos clássicos que incluímos, nas primeiras revisões sobre o tema, feitas com a Professora Lídia M. Lima (LASSBio), em 2005, no Current Medicinal Chemistry e, mais recentemente, em 2017, em Comprehensive Medicinal Chemistry III, continuam sendo necessários mencionar, mesmo nas versões atualizadas do tema, como este próximo curso-curto da 26ª EVQFM, em 2020. Esta observação, faço para fundamentar minha constatação de que em 25 anos da EVQFM, a Química Medicinal, como esperado, evoluiu enormemente, podendo dizer-se que se afastou do tempo dos ensaios fenotípicos, quando descobriu-se fármacos decisivos de fantástico impacto terapêutico (e.g. propranolol), para o processo racional de desenho e descoberta de novos fármacos (e.g imatinibe). Nesta trajetória, a tarefa da Química Medicinal de inventar novos fármacos, incluiu inúmeros instrumentos tecnológicos, aprimorou técnicas multidisciplinares, tornando-as uteis ao planejamento racional de novos arcabouços moleculares originais, que resultaram em novos fármacos inovadores terapeuticamente.

Em 25 anos da EVQFM (1994-2019) foram autorizados pela agência regulatória norte-americana, Federal Drug Administration (FDA), 631 novas entidades químicas para uso terapêutico, entre 1994 e 2018, prevendo-se, segundo especialistas (A Mullard, Nature Rev Drug Discov. 2019, 18, 85) mais ou menos 35 novos fármacos em 2019, o que totalizará ca. 666 novos fármacos no período. Considero este argumento convincente para ilustrar o dinamismo da inovação em fármacos, e da Química Medicinal, mas o surgimento de inúmeros novos termos no seu vocabulário, desde a primeira edição da EVQFM, também o reforçará. Por exemplo, lá nas primeiras edições da EVQFM não se conhecia o princípio de “estruturas privilegiadas”, nem o de “scaffold hopping” (este último ainda insuficientemente definido), mas adotava-se o bioisosterismo como estratégia de desenho molecular. Isso não o faz ultrapassado, mas ao contrário realça sua importância histórica e no curso-curto da 26ª EVQFM que ministrarei, tentarei convencer os participantes que o escolherem de seus aspectos contemporâneos.  

          Obrigado por lerem.

Reler o já lido, soa bem ao ouvido...

     Inquieto por ter passado mais tempo do que pretendia entre estas postagens, decidi que não dava mais para postergar. Então aqui vamos nós!
Sendo obrigado a ler muita literatura paralela à minha preferência, às vezes me vejo lendo coisas que não acrescentam absolutamente nada, sejam porque não tem “appeal”, sejam porque são lidas por obrigação de ofício, e não pela motivação de “saber mais”! Assim que, mais ou menos como “no jogo de volta”, releio coisas que me foram bastante prazerosas. Nesta estratégia, sou capaz de resgatar a “autoestima” da leitura científica para comigo e vice-versa. Para reduzir ao mínimo o risco de surpresas, releio leituras já bem lidas e sempre bem relidas, com novos aprendizados vindos das entrelinhas ou das consultas à bibliografia citada, ainda não consultada, ou vista apenas uma única vez. Pode ser que o tempo destas releituras, possa faltar nas novas, uma vez que sempre temos muito mais a ler do que tempo para fazer. Entretanto, me impus terminar as semanas com saldo na “boa” leitura. Foi assim que elegi dois livros – aqueles de papel que se liam antigamente – como sendo os preferidos para minhas releituras, aliás cada vez mais constantes.
     O primeiro deles é “Real World Drug Discovery – A Chemist´s Guide to Biotech and Pharmaceutical Research”, de autoria de Robert M. Rydzewski, editado pela Elsevier, em 2008. O segundo é “Triumph of the Heart – The story of Statins” de Jie J. Li, editado pela Oxford University Press, em 2009. Em comum, ambos têm temáticas relacionadas ao processo de “drug discovery”, além dos autores serem ex-diretores de pesquisa em grandes empresas farmacêuticas (Big-Pharmas). Ah, também a época em que foram publicados...!
Não saberia dizer quantas vezes já os reli. Que fique claro, não os releio do início ao fim. Leio às colheradas, partes que me interessam mais no momento, guiado pelos índices. Algumas vezes não me dirijo à literatura citada, e em outras, movido pela curiosidade, visito alguns artigos originais citados, que me detalham a maior parte do assunto em leitura. Procuro ter atenção na filiação institucional de todos os autores, pois não raramente serão lidos depois, em artigos originais, contemporâneos, quando especialistas exitosos na área. Na maioria das situações tenho sempre a impressão de ter deixado escapar algumas coisas, nas leituras anteriores. Talvez por hábito de ler as “hardcopies”, não sou adepto do Kindle, nem dos e-books. Tenho tentado bastante vencer esta resistência. Mas como sou do tempo em que livro tinha de ter cheiro, i.e. cheiro de livro novo!!!! Tanto assim que adquiri dois destes modernos instrumentos e tentado ler no tablet... acho que nunca os relerei.     
     O que tinha planejado incluir nesta postagem, eram comentários sobre a importância da releitura de temas científicos, mesmo dentro de nossa especialidade. Pois bem, relendo a parte do livro de Rydzewski que trata do bioisosterismo, me informei sobre novos exemplos uteis, que vou utilizar em meu próximo curso-curto sobre o tema na XXVI Escola de Verão de Química Farmacêutica Medicinal, que ocorrerá organizada pelo LASSBio, na semana de 27 a 31 de janeiro de 2020, no CCS da UFRJ. Aliás, as inscrições estão abertas no site.
     No segundo livro que mencionei, reli vários detalhes que Li relata sobre a história da descoberta de cada estatina, da lovastatina até a atorvastatina, o fármaco campeão em faturamento na história. De forma indireta, constatei a significativa contribuição do biosisosterismo para esta importante classe de medicamentos.  
     Não creio que pela simples leitura, uma única vez, de um texto científico, se possa ter seu completo aproveitamento. Para mim as releituras são sempre desejáveis e mais instigantes que as iniciais.
      Me convenci que o hábito, além de fazer o monge, também o aprimora em sua crença!
          Obrigado por lerem.

Nos tempos do rato Wistar...

  

     A Química Medicinal tem observado contínua evolução, beneficiando-se dos inúmeros avanços tecnológicos. Interessante considerar-se sua transição, dos tempos do uso menos discriminado de animais de laboratório, especialmente do rato Wistar, co-autor não explícito de inúmeros papers, descrevendo inúmeras moléculas bioativas. Talvez não seja exagero, considerar-se o rato Wistar como co-inventor de diversos blockbuster ao longo das últimas décadas... En passant, lembro-me que a indometacina, descrita em 1962 pelos laboratórios MS&D [TY Shen, The discovery of indomethacin and the proliferation of NSAIDs, Seminars in Arthritis and Rheumatism, 1982, 12, 89. doi 10.1016/0049-0172(82)90004-x] somente foi descoberta porque Charles Winter e colaboradores [CA Winter, EA Risley, GW Nuss, Antiinflammatory and antipyretic activities of indomethacin, 1-(para-chlorobenzoly)-5-methoxy-2-methylindole-3-acetic acid,  J Pharmacol Exp Ther 1963, 141, 36997], desenvolveram o modelo do edema de pata de rato, induzido por carragenina, utilizando ratos Wistar!!!

     Levou-se algumas décadas para a transição dos tempos dos ratos Wistar à estratégia de desenho molecular baseados na estrutura do alvo terapêutico ou do seu ligante, as estratégias descritas pelas modernas siglas: SBDD e LBDD!! Óbvio que esta transição incorporou diversos avanços tecnológicos, alguns emprestados da Biologia Estrutural, da evolução das técnicas de difração de raios-X, dependentes da capacidade tecnológica dos equipamentos modernos, entre outros. Não houvéssemos desenvolvido habilidades de manipulação de estruturas proteicas complexas, entendendo seu papel em diversas fisiopatologias, inclusive crônicas, multifatoriais, nunca teríamos dado este salto a partir do Wistar até os dias da SBDD & LBDD!!
     Atualmente, não nos soa nem um pouco estranho, qualificar-se alguns padrões moleculares como “privileged scaffold” ou “privileged structures” com definições amplas em demasia, no meu ponto de vista! Aliás, cabe registro, a incrível “evolução” das publicações que tratam do papel dos grupos funcionais (os mais diversos) na Química Medicinal. Não são poucos os papers que descrevem a importância das hidroxilas, dos grupos nitro, do F etc... Até parece que, de repente, muitos pesquisadores “acordaram” para a importância destes registros.... e os grupos funcionais entraram no cardápio das “novidades” da Química Medicinal, embora já existissem há inúmeras  - põem inúmeras nisso - décadas, senão vejamos: inter-alia - K-D Wu et al., Acrylamide Functional Group Incorporation..., ACS Med. Chem. Lett. 2019, 10, 22; Y Pae, The Dark Side of Fluorine, ACS Med. Chem. Lett. 2019, 10, 1016; J Cramer et al., Hydroxyl Groups in Synthetic and Natural-Product-Derived Therapeutics: A Perspective on a Common Functional Group J. Med. Chem. 2019, 62, 000; DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00179]...!!
      Recentemente, escrevi com dois dos meus melhores alunos de pós-graduação, Julia Galvez B. Pedreira (PPGQu, UFRJ) e Lucas S. Franco (PPGFQM< ICB-UFRJ), um paper tratando da intuição química, dos químicos medicinais, no processo de “Drug Design and Discovery”... Se quiserem conferir: Chemical Intuition in Drug Design and Discovery, Curr. Top. Med. Chem. 2019. Neste paper, fizemos uma abordagem cronológica separando “termos clássicos” dos “termos modernos” da Química Medicinal, mais ou menos como “nos tempos do rato Wistar” até SBDD & LBDD! Não esqueçam que descobria-se fármacos de grande relevância terapêutica e mercadológica “nos tempos do rato Wistar”....
     Obrigado por lerem.

Uma nova pequena molécula para o autismo

    

     Muitas pessoas com autismo enfrentam dificuldades em entender os sinais sociais e as expressões faciais, provocando imensas dificuldades para com as interações sociais interpessoais, afetando gravemente sua qualidade de vida.

      Os tratamentos atuais para o autismo se concentram apenas em melhorar o humor, porque tentativas de atenuar os problemas das interações sociais, levaram à irritabilidade e a depressão em muitos pacientes. O arsenal terapêutico contemporâneo não tem soluções farmacológicas eficazes para tratar ou mesmo modular a principal característica central do autismo, ou seja: os déficits sociais.

     Pesquisadores do Centro de Inovação da F-Hoffmann-LaRoche AG, na Basiléia, Suiça, identificaram um novo derivado tricíclico da classe diidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepínico, denominado balovaptano. Esta pequena molécula, incluída no pipeline da Roche desde 2014, atua como antagonista de receptores 1A de vasopressina (V_1A) no SNC e mostrou-se efetiva e segura, cumprindo com sucesso os ensaios de fase pré-clínica.

      Chegando à Fase II dos ensaios clínicos, a substância apresentou efeitos positivos no comportamento social de homens adultos com autismo, o que confirmou sua eficácia (Sci Transl. Med. 2019, 11; DOI: 10.1126/scitranslmed.aat7838). Segundo os pesquisadores da Roche, liderados pelo neurocientista português Paulo Fontoura (Head of Tanslational Medicine for Neuroscience and Rare Diseases), o maior desafio do projeto foi identificar uma molécula seletiva para V1A, sem efeitos acentuados em receptores renais, do sub-tipo V₂. Nos ensaios clínicos de Fase II, 223 homens em seis centros distintos dos EUA, receberam por via oral, placebo ou dose de balovaptano variando de 1,5 a 10 mg, uma vez ao dia, por 12 semanas. Os pesquisadores observaram modificações nos resultados obtidos com o teste Vineland-II – teste classificatório utilizado para avaliar o comportamento adaptativo das pessoas - quanto as habilidades de comunicação interpessoal da vida diária, o que fará do balavaptano o primeiro fármaco para esta indicação terapêutica, podendo representar significativo aumento na expectativa de controle de um dos mais comprometedores sintomas do autismo (Sci. Transl. Med. 2019, 11; DOI: 10.1126/scitranslmed.aau7356). Os efeitos do balovaptano em crianças com autismo, ainda estão sendo investigados.



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Um novo tipo de isomeria conformacional

Isomerismo é um conceito fundamental em Química, com impacto significativo na Química Medicinal.

           A isomeria traduz o efeito que um arranjo de átomos em uma dada molécula, pode ter sobre suas propriedades químicas e físicas. Em meados de 2018, precisamente em um paper datado de maio, publicado na Nature Chemistry (volume 10, pp. 615–624; DOI: 10.1038/s41557-018-0043-6) e assinado por Jeffrey R. Reimers, Universidade de Shangai,  Maxwell J. Crossley e seu orientado de doutorado  Peter J. Canfield da Universidade de Tecnologia de Sydney, com a colaboração de Iain M. Blake, Zheng-Li Cai, Ian J. Luck, Elmars Krausz e Rika Kobayashi, foi descrito um novo tipo de isomeria conformacional, denominada acamptisomeria (do inglês akamptisomers, inspirado na palavra grega que significa inflexible). Este tipo de isomeria ocorreu em derivados quinoxalinoporfirinícos, contendo uma ponte boro-oxigênio-boro (-N-BF-O-BF-N-), apresentando dois pares de enantiómeros que manifestaram relações estruturais não descritíveis pela nomenclatura e terminologia existente da IUPAC. Nestes compostos ocorreu uma interconversão diastereomérica térmica, com barreira de 104 ± 2 kJ mol-1, que os autores denominaram "isomerisomerização" compreendendo processos de interconversão conformacional em que ponte central (FB-O-BF) orienta os átomos de halogênio em oposição um ao outro, como ilustrado na Figura a seguir:

                            

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A Intuição em Química Medicinal

Li, já faz um bom tempo, uma frase de Corwin Hansch (1918-2011), considerado por muitos como o “pai do QSAR”, onde ele afirmava que o Químico Medicinal é o profissional da Ciência que lida com maior número de variáveis, concomitantemente. Esta sentença pode ser interpretada como um sinal de alerta para os grandes riscos inerentes ao processo de descoberta de um novo fármaco. De fato, pode-se ilustrar o nível de dificuldades ou imprevistos deste processo colocando-se a Química Medicinal num tabuleiro de xadrez! Neste jogo, a tomada de decisões é constante e nem sempre se dá em situações simples. Pessoalmente, gosto desta analogia. Considero o exercício da Química Medicinal como uma contínua partida de xadrez..., onde se joga com um time de jogadores, apoiando as decisões ou os movimentos do jogador que fica no tabuleiro!

     Mais recentemente li vários artigos, publicados em diferentes periódicos prestigiosos, sobre fatores que podem influenciar as “tomadas de decisões” do químico medicinal durante um projeto de drug discovery (DD). Cito apenas um, cujo título é bastante sugestivo: “....Inside the mind of a medicinal chemist...” (PS Kutchukian et al., PLoS One 2012, 7, e48476, DOI:10.1371/journal.pone.0048476.
Considero muito complicado escolher qualidades pessoais, que possam definir aptidões para se exercer determinadas funções ou atividades profissionais. Entretanto, arisco mencionar que em Ciência alguns fatores desejáveis podem ser a curiosidade e persistência, entre outros. Vários autores descrevem como atributos pessoais relevantes ao sucesso profissional de alguém, a criatividade, inteligência, experiência e por aí vai. Não vou por este caminho, meu ponto pode ser exemplificado pela lógica ou não (pela intuição) nas “tomadas de decisão” dos químicos medicinais envolvidos em projetos de DD.  Seja um problema simples, como aonde incluir um substituinte alquila em um anel benzênico terminal, em uma molécula promissora, que merece uma otimização. Sua inclusão pode se dar em três posições: para- (1), meta- (2) ou orto- (2), em relação ao substituinte já presente (R). A posição para- deverá ser a preferida, pois manifestará efeitos eletrônicos diretamente sobre a posição de R, sem que se introduza no anel aromático “dissemetria” que a posição meta- (2 posições) e orto- (2 posições) promoveriam, i.e. os “lados” do anel ficariam dissimétricos em razão do plano determinado pela ligação do substituinte R, e complicaria a racionalização do eventual efeito observado, por fatores conformacionais, ausentes no derivado com substituinte alquila em para- (1 posição). Além disso, a introdução do grupo alquila em orto- agrava as consequências conformacionais pelo efeito orto promovido pelo substituinte novo.

     De fato, os substituintes em para- predominam nas moléculas bioativas. Neste nosso exemplo não ficou definido a natureza do grupo alquila introduzido. Na figura aparece uma metila, mas sendo um grupamento alquila, poderia ser qualquer um, a priori. A decisão pela metila pode ser um exemplo de decisão intuitiva do químico medicinal.
     O químico medicinal confia em sua intuição para decidir ou tomar decisões em programas de pesquisas. Neste exemplo a decisão é simples, porém quando volumes enormes de dados são disponíveis envolvendo propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas de muitos compostos de várias séries congêneres a “tomada de decisão” requer priorizações bem mais difíceis. Senão, vejamos: considerando as 69 milhões de substâncias orgânicas cadastradas no Chemical Abstracts Service (CAS), os 36 milhões de registros científicos e patentes, vê-se que o espaço químico conhecido é imenso e em contínuo crescimento. Os 3 milhões de químicos ativos no mundo publicaram mais de 800.000 documentos, contendo inúmeras novas moléculas. O número de pedidos de patentes em química atingiu 340.000, descrevendo mais substâncias. Metade dos medicamentos existentes em 1996, podiam ser descritos pelos 32 scaffolds mais frequentes e suas 20 principais cadeias laterais representavam 73% do total identificado em todos os medicamentos comercializados na época. Dados mais recente indicam que são 10⁶⁰ moléculas passíveis de apresentarem propriedades necessárias aos fármacos, sendo que os 50 principais scaffolds estão presentes em 50-52% das moléculas dos medicamentos utilizados. Inúmeros autores afirmam que os anéis aromáticos são os principais scaffolds dos fármacos contemporâneos. Por tudo isso, vê-se que a intuição química, frequentemente utilizada pelos químicos medicinais hábeis e experientes, é um fator bem reconhecido, no complexo processo de “tomada de decisões” da Química Medicinal.

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Serendipidade e a descoberta de fármacos: penicilina.

     Não fui capaz de me assegurar se este termo consta do Aurélio, pois a versão “soft” que tenho não é recente. O encontrei no dicionário Houaiss, on-line, acessível para assinantes no site Uol, com o significado: “aptidão, faculdade ou dom de atrair o acontecimento de coisas felizes ou úteis, ou de descobri-las por acaso”. Esta definição me levou a resumi-la como algo do tipo: “acidente feliz!”
Interessante que ao confirmar sua inclusão no vernáculo, pude constatar que muitas definições possíveis da Web, vincula-o às descobertas científicas. Portanto, cabe associá-lo ao processo de descoberta de fármacos, ou “drug discovery”.

Inúmeros autores já se debruçaram sobre este tema. Várias são suas listas, quanto aos fármacos frutos destes “acidentes felizes” e alguns estão presentes em muitas daquelas listas. Decidi que seria melhor focar num destes fármacos, tendo como possível critério de escolha, a presença unânime, se possível, ou uma presença majoritária e significativa em muitas delas. Daí emergiu a penicilina, cuja descoberta data de 1928, feita por Alexander Fleming, um médico escocês que trabalhava como microbiologista na Inglaterra, no início do século passado.

É fato que a descoberta da penicilina pode ser considerada, com justiça, como um feito científico diferenciado do século 20! Entendo que a penicilina mereça ser classificada como uma das “Moléculas da Vida”, pois foi a mãe dos antibióticos que deram “vida” a declaração de Pasteur: “La vie empeche la vie!”  Esta frase de Pasteur referia-se às propriedades que alguns organismos possuíam, através seus mecanismos químicos de defesa, que tornava-os capazes de matar predadores. De fato, esta frase de Pasteur, retomada no contexto de Fleming, traduz a base da antibioticoterapia! Substâncias oriundas de um organismo, que apresentam letalidade a outros.

Foi desta forma que Fleming iniciou a descoberta fortuita da penicilina, em seus laboratórios do Departamento de Inoculação do Hospital St Mary´s, em King Cross, Londres, numa tarde de setembro, tipicamente nublada do fim do verão londrino, de 1925. Diz a história que ele observou, ao regressar de férias ao laboratório, uma placa de Petri contaminada com inesperado halo de inibição, prevenindo o crescimento uniforme de uma cepa de estafilococos, lá dispersada. A proximidade desta placa à uma janela mal fechada, aos fundos do laboratório do andar em que ficava o seu, de microbiologia, parecia indicar uma contaminação fúngica, provavelmente vinda do andar inferior, onde havia um de produção de vacinas para alergias, utilizando fungos. A partir desta observação, a serendipidade aguçada de Fleming propiciou a identificação posterior do fungo contaminante (Penicillium notarum), e do efeito do componente químico produzido, responsável pela inibição do crescimento da cepa bacteriana de estafilocos na placa. Sua primeira publicação sobre o papel das propriedades antibióticas do fungo Penicillium spp. data de dezembro de 1928 e teve o título “Cultures of a Penicillium”.

Alguns anos se passaram até que um pesquisador australiano se associou à Cátedra de Patologia da Universidade de Oxford, Howard Florey, em 1932, e se interessou pela penicilina descrita por Fleming. Em seguida, em 1938, Ernst D. Chain, um químico da mesma Universidade de Oxford, se debruçou no estudo da instabilidade química da penicilina. Os trabalhos destes grupos resultaram numa publicação, em 1949 e tiveram suporte financeiro posterior, da Fundação Rockefeller, de Nova Iorque, EUA, que propiciou o isolamento e produção fermentativa da penicilina, ainda em pequena escala. Outros pesquisadores se associaram, posteriormente, à equipe de Chain & Florey, como Edward Abraham, que foi responsável pelos estudos de estabilidade química da penicilina, constatando que não resistia a acidez do trato gastrointestinal.  

Alguns autores associam a penicilina aos estudos sobre o uso da via injetável para a administração de fármacos. Não fosse devido à sua labilidade química, prevenindo seu uso por via oral, provavelmente não se teria aprendido, tão cedo, sobre a utilização das vias injetáveis para a administração de medicamentos. Também pode-se associar à penicilina, uma das primeiras iniciativas exitosas de se aproximar o setor acadêmico, onde iniciou-se a história da penicilina, à indústria. Esforços de Chain, junto às empresas inglesas da época como Burroughs Welcome, Boots Co., Imperial Chemical Industries (ICI), para a produção em escala da penicilina, não lograram sucesso. Por outro lado, Florey fez o mesmo tipo de esforços junto a empresas americanas, como Merck Co., E. R. Squibb & Sons, Charles Pfizer Co. e Lederle Laboratories. Após alguns recuos, Merck, Squibb e Pfizer concordaram em associarem-se num esforço conjunto para produzirem penicilina. Algum pouco tempo depois, as empresas Abbott, Eli Lilly, Parke, Davis Co., Upjohn Co. e Wyeth juntaram-se para, em novembro de 1942, nos laboratórios desta última, produzirem a primeira batelada de penicilina. Concomitantemente a estes esforços de desenvolvimento da penicilina, nos laboratórios Dyson Perrin da Universidade de Oxford, Sir Robert Robinson e colaboradores, estudavam métodos de síntese da penicilina, objetivando elucidar sua estrutura química. Em fins de 1943, pesquisadores de Oxford e da Merck concluíam que a penicilina teria uma das duas possíveis estruturas (1) ou (2):

A primeira (1) com um sistema benzil-oxazolona ligado ao anel tiazolidínico, enquanto que a estrutura alternativa (2) teria um raríssimo anel de quatro membros b-lactâmico, fundido ao mesmo anel dieterocíclico. Um esforço inter-laboratorial foi iniciado, visando obterem-se sinteticamente, ambos compostos, para comprovação da sua estrutura química. A despeito destes esforços, envolvendo inúmeros laboratórios em ambos lados do Atlântico, nenhum resultado conclusivo emergiu.

Finalmente, pouco tempo antes do término da Segunda Guerra Mundial, a estrutura da penicilina foi elucidada pelos esforços de Dorothy C. Hodgkin, em Oxford, que logrou através estudos de cristalografia de raios-X, confirmar a presença da subestrutura b-lactâmica na molécula da penicilina, contrariando a preferência estrutural de Sir Robinson, já Nobelista, à época.

 

 

A partir de 1948, a penicilina passou a ser prescrita contra várias infecções até então letais, merecendo, portanto, a classificação de molécula salva-vidas, surgida pela observação perspicaz de Sir Fleming. Não somente por justiça e reconhecimento, mas por mérito científico A. Fleming, H. Florey e E. B. Chain foram agraciados com o Nobel de Fisiologia e Medicina em 1945, assim como D. C. Hodgkin que, em 1964, ganhou o Prêmio Nobel de Química, tendo sido a primeira inglesa premiada.

Muitos outros fármacos de grande importância terapêutica surgiram, fruto de “acidentes felizes”, ou serendipidade, merecendo citação a clorpromazina (3), clordiazepóxido (4), imipramina (5), simvastatina (6) e sildenafila (7), para nomear apenas alguns, distribuídos cronologicamente. Especialistas e estudiosos do tema afirmam que ca. 24% dos fármacos disponíveis no arsenal terapêutico contemporâneo originaram-se do processo de serendipidade, diretamente, como vários “first-in-class” e outros membros seguintes da classe terapêutica (me-too). Por exemplo, após a simvastatina (6), primeiro fármaco da classe das estatinas, vários me-too apareceram posteriormente, destacando-se a atorvastatina (8), considerada a segunda geração da classe destes anti-lipêmicos inibidores da enzima hidróximetilglutaril-CoA-redutase (HMGCoA-R), fármaco recordista em vendas na história dos medicamentos, rendendo à Pfizer o montante de  >US$ 150 bilhões durante o tempo de vigência de sua patente, que esgotou-se em 2011.



Espero ter exemplificado neste post a importância da serendipidade (= perspicácia + atenção) e da sorte que, segundo Pasteur, em Ciência, sempre sorri para quem trabalha e está “ligado” no seu projeto de pesquisa. Portanto, pós-graduandos, cultivem e aprimorem sempre vossa serendipidade, pois na descoberta de fármacos também pode ser um importante ingrediente!

Obrigado por lerem.

Mais sobre a 25ª EVQFM

   Nesta 25ª edição da Escola de Verão em Química Farmacêutica Medicinal (EVQFM; 2019), tivemos 115 inscritos, com vários representantes de vários estados do País. Participaram também, profissionais brasileiros e do Peru e Uruguai. Entendo que foi uma edição de sucesso com palestras/conferências bastante instigantes de profundo teor científico, com exceção daquela que me coube fazer sobre os 25 anos da EVQFM. Lembro-lhes que todas as conferências e cursos estarão no site http://www.evqfm.com.br/xxv_evqfm/ logo, logo! Confiram!
   Não vou repetir-lhes o que poderão conferir no site sobre o dia a dia da Escola, no diário divulgado na página. Estou interessado em compartilhar a experiência do curso “Grupos Funcionais em Química Medicinal” que ofereci nos dois últimos dias desta 25ª EVQFM

Primeiro sobre a motivação! Parece-me que temos um hiato entre a visão que a Química Orgânica nos dá pelo ensino dos grupos funcionais (GF´s), de forma compartimentada, seguindo uma cronologia que se inicia pelos hidrocarbonetos, seguindo pelos produtos de oxidação, os álcoois e depois dos haletos de alquila, chegando às carbonilas cetônicas e aldeídicas para depois ingressar nos ácidos carboxílicos, seus cloretos, amidas e por ai vai! E a visão que necessitamos na Química Medicinal, onde as moléculas em geral são, em sua enorme maioria, polifuncionalizadas, com “algumas preferências” por certos GF´s, visto a abundância de sistemas heterocíclicos, em grande parte nitrogenados, em muitas das moléculas dos fármacos. Não pensem que são mononitrogenados apenas, não! Muitos são multi-nitrogenados e policíclicos...., não raramente com mais de dois heteroátomos em suas moléculas..., há quem afirme que mais do que 80% das moléculas dos fármacos possuem pelo menos um sistema cíclico e que em sua absoluta maioria, são aromáticos! Se quiserem comprovar, comparem as estruturas químicas abaixo dos seguintes fármacos: aciclovir, propranolol, captopril, ciprofloxacina, fluoxetina, celecoxibe, para citar apenas estes. No minicurso usei 11 fármacos de grande importância terapêutica, como estes seis, para ilustrar a predominância de anéis aromáticos nestas moléculas! Em seis fármacos temos 14 anéis, apenas um não aromático!!!!



Até aqui não se justifica as visões distintas entre como a Química Orgânica (QO) vislumbra os seus grupos funcionais e como a Química Medicinal o faz! O que permite olhares distintos é o estudo das propriedades e reatividades. Na ótica da QO estes fatores são primordiais e os estuda com maestria, função por função! Na Química Medicinal não há como fazê-lo função por função, visto a natureza polifuncionalizada dos fármacos. Aí reside a diferença de olhares que a ideia do minicurso procurou abordar. Claro que partindo da dicotomia entre reatividade e propriedades... Hoje em dia o Químico Medicinal aprendeu a valorizar também a relação entre as estruturas polifuncionalizadas de suas “pequenas moléculas” e as propriedades químicas (RSP), além da classicamente estudada relação entre estrutura e a atividade (REA)!!!

Pois foi neste espaço que fiz o minicurso! Devo dizer, que foi muito interessante e divertido prepara-lo. Muita leitura e estudo, para encontrar os exemplos certos que poderiam motivar a audiência, sempre muito heterogênea como  são geralmente nas EVQFM´s. No fundo, tudo não passou de um tempero entre propriedades químicas, reatividade e atividade biológica, passando, um pouco, por metabolismo e interações moleculares, do que resulta o perfil de interesses do estudo da Química Medicinal.

O curso em suas duas partes vai estar também em pdf na página da 25ª EVQFM, muito em breve! Confiram.

          Obrigado por lerem.

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25a Escola de Verão em Química Farmacêutica Medicinal

Na manhã da segunda-feira, do dia 23 de janeiro de 1994, iniciavam-se as atividades da I Escola de Verão em Química Medicinal, nas dependências do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal do Rio de Janeiro. Tinha como principal missão divulgar os aspectos científicos da Química, de caráter interdisciplinar, dedicada a compreender as bases moleculares da ação dos fármacos e contribuir para a descoberta racional de novos candidatos a fármacos. Ademais, a EVQFM visava também contribuir para melhor definição e identidade da Química Medicinal no País, como uma atividade de extensão universitária capaz de atualizar estudantes de graduação, pós-graduação e profissionais em princípios, fundamentos e temas atuais da disciplina.

Não passava em nossa cabeça, à época, que atingiríamos sua vigésima quinta edição, celebrada neste janeiro de 2019, a partir do próximo dia 21. Sua realização anual, de forma ininterrupta, ao longo deste período, propiciou o aprimoramento de centenas de estudantes (>2500), de graduação e pós-graduação, assim como diversos profissionais, que frequentaram as vinte e cinco EVQFM. Nesta 25ª edição, deste janeiro de 2019, serão 115 inscritos, com representantes de vários estados brasileiros e  do Peru e Uruguai.

Interessante registrar que, a partir da 18ª edição, ocorrida nos dias 23 a 27 de janeiro de 2012, iniciou-se uma inversão etária na audiência da EVQFM. A partir de então sua audiência começou a ter participantes mais jovens que o número de sua edição! Nesta vigésima quinta edição, a maioria dos participantes, provavelmente, terá este perfil, o que é um forte indicador da longevidade da EVQFM.

Ao longo da trajetória da EVQFM muito foi aprendido e ensinado. A Química Medicinal evoluiu enormemente neste período. Novas tecnologias foram introduzidas, com abordagens, estratégias e técnicas inovadoras, em contínua evolução, sempre objetivando o conhecimento molecular da ação de novos candidatos a fármacos.

Vários eminentes pesquisadores, inventores de importantes medicamentos do atual arsenal terapêutico, juntaram-se à EVQFM, em algumas de suas edições para contar-nos suas aventuras científicas de sucesso. Entre eles, podemos destacar o saudoso Professor Camille G. Wermuth, da Universidade de Estrasburgo, França, responsável pela descoberta da minaprina; Robin Ganellin, inventor da cimetidina, primeiro antagonista seletivo de receptores histaminérgicos do subtipo-2; Dr Helmut Buschmann, da Alemanha, inventor do analgésico tapentadol; Dr Jan Heeres, descobridor do antiviral rilpivirina; Dr Jörg Senn-Bilfinger da Universidade de Sttutgart, Alemanha, responsável pelo pantaprazola e da Inglaterra, Sir Simon Campbell, inventor da sildenafila (Viagra®; Pfizer). Para nossa alegria Sir Campbell novamente comparece nesta 25ª edição. O Professor Pier Giovanni Baraldi, da Universidade de Ferrara, Itália, é um dos campeões de participação na EVQFM e está mais uma vez nesta 25a edição, comemorando sua quarta participação (2009, 2012, 2014) sempre abrilhantando-a. Outro campeão de participações é o Professor Stefan A. Laufer da Univeridade de Tübingen, Alemanha que participou da XVI, em 2010 e XX, em 2014, estando mais uma vez nesta 25ª edição. Dentre os Colegas brasileiros também temos alguns campeões em participações e nesta 25ª teremos a presença da Professora Elizabeth Igne Ferreira (USP), que esteve na 1ª edição, ministrando um dos primeiros minicursos, naquela ocasião um sobre “Latenciação de Fármacos”. A Professora Vera L. Eifler Lima da UFRGS participou de algumas EVQFM e também estará presente nesta 25ª edição. Participarão nesta 25ª edição como conferencistas os Professores Luiz Antonio Soares Romeiro (UnB) e Cláudio Viegas Jr (UNIFAL), numa forma de homenagear todos aqueles que iniciaram como participantes inscritos, em alguma EVQFM e que vieram a adotar a Química Medicinal em suas carreiras científicas, tornando-se docentes da disciplina em diversas IES.

Esta 25ª edição homenagearemos o seu primeiro palestrante, na 1ª Escola de Verão em Química Farmacêutica Medicinal, meu Colega da UFRJ, Professor Titular Paulo M. Bisch, do Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho. Em seu nome a EVQFM, agradece todos que muito abrilhantaram-na ao longo desta trajetória.

Finalmente, nesta 25ª edição decidi aproveitar o simbolismo da data e “largar o osso”! Afinal, depois desta jornada de 25 anos como Coordenador Científico da EVQFM, entendo que já é chegado o momento de passar o bastão desta tarefa para os mais jovens, na certeza que continuarão aprimorando-a com roupagem mais moderna à altura da evolução da Química Medicinal contemporânea. Continuarei contribuindo sempre que solicitado, mas sem o ônus da Coordenação Científica. Tenho a convicção que foi possível chegar até aqui pelo engajamento desinteressado dos incansáveis membros das várias Comissões Organizadoras, especialmente dos inúmeros monitores, a quem agradeço vivamente na pessoa de Gabriela Barreiro, primeira monitora na 1ª EVQFM.

Nestes vinte e cinco anos de coordenação científica tivemos muitas tarefas gratificantes, ministrando vários minicursos e conhecer vários Colegas, de muitas e diferentes partes do mundo construindo novas amizades, fundadas no respeito mútuo.

Existem momentos, nas diferentes fases de nossas vidas em que, afinal pensamos compreender o valor das amizades! A EVQFM me ensinou muito, especialmente a ser um eterno aprendiz, mesmo enquanto Professor.

          Obrigado por lerem.