A descoberta do vemurafenibe, primeiro fármaco para o tratamento do melanoma metastático

     O tratamento do câncer representa ainda um desafio ainda a ser vencido sendo que os medicamentos oncolíticos representaram, em 2012, ca. 8-9% do mercado mundial de fármacos.
     Inúmeros tipos de câncer são motivo de profundos estudos desde há muito tempo, objetivando a compreensão de sua completa e complexa fisiopatologia. Avanços significativos vêm sendo realizados, como muitos propiciados pela farmacogenômica molecular, estudando o envolvimento de genes definidos nos estudos do genoma humano, com a expressão de proteínas oncogênicas, responsáveis ou co-adjuvantes na proliferação celular em determinados tipos de câncer.
      Em 2002, um enorme avanço foi obtido na compreensão da participação de RAF quinases (RAFK), sinalizadores celulares conhecidos há mais de 30 anos, da classe das serina-treonina quinases (STK), em vários tipos de câncer (Figura 1, B). Nos genes destas quinases, especialmente responsável pela isoforma BRAF – gene BRAF – foi identificada uma mutação específica na valina (V) 600 que mudava para um resíduo ácido glutâmico (E). Este gene V600E aumenta significativamente a atividade STK, promovendo intensa proliferação das células cancerosas. Esta mutação ocorre em pacientes com diversos tipos de câncer: coloretal, papilar e anaplástico da tireoide, ovários, células não-pequenas do pulmão, gastrointestinal, carcinoma hepático e melanomas, entre outros. Este conhecimento científico estimulou os estudos sobre o melanoma metastático que compreende um severo tipo de câncer com poucos recursos terapêuticos disponíveis. De acordo com dados do Instituto Nacional do Câncer dos EUA, a taxa de sobrevida em 5 anos, para este tipo de câncer é de aproximadamente 15%.
      Em 2011, houve a introdução dos primeiros novos fármacos para o tratamento do melanoma metastático, que apresentaram significativo benefício de sobrevivência em inúmeros pacientes.

     Alguns recursos empregados no controle deste tipo de câncer compreendem o uso da dacarbazina e altas doses de interleucina-2 (IL-2), ainda assim com baixo impacto terapêutico, não permitindo a resposta efetiva em muitos pacientes. Em abril de 2011, o ipilimumab (Yervoy ^R; Bristol -Myers Squibb ), biofármaco que atua como anticorpo monoclonal específico para antígeno 4 associado ao linfócito-T citotóxico humano (CTLA4) , foi lançado nos Estados Unidos e atingiu vendas de US$  40 milhões, nos EUA, que crescem ca. 54% ao ano, segundo dados do IMS Health. A ausência de fármacos para o tratamento do melanoma carcinostático estimulou a pesquisa nesta área que resultou no surgimento do vemurafenibe (Zelboraf^R ; Daiichi Sankyo / Roche, 2011). Este fármaco, de fórmula molecular C₂₃H₃₈ClFN₂O₃S, é uma pequena molécula inibidora da BRAF quinase, com peso molecular de 489,9 Da, ativo por via oral, aprovada para o mercado dos EUA em agosto de 2011, para o tratamento de pacientes diagnosticados com melanoma metastático com mutação BRAF-V600E positiva.

     Os custos do tratamento com o Zelboraf^R é de US$ 9.400/mês (ca. R$ 21600,00), o que corresponde a US$ 56.400 (ca. R$ 130.000,00)  para um tratamento padrão de 6 meses. Cabe registro, para comparação, que o mesmo tempo de tratamento com o Yervoy^R chega a US$ 120.000 (ca. R$ 276.000,00). Estes dados indicam o potencial de mercado do vemurafenibe com benefícios significativos no tratamento, evidenciando a vantagemdo uso de fármacos versus biofármacos.



     A estrutura química do vemurafenibe é extremamente simples, caracterizando-se pela presença do núcleo 7-azaindólico substituído (enquadrado em azul) por um ponto farmacofórico aceptor-H (C=O). A sua sub-unidade terminal é um fragmento n-propil-sulfonilamina (C₃H₇SO₂NH- enquadrado em vermelho). O seu planejamento e desenho molecular é um ótimo exemplo do panorama da pesquisa científica contemporânea no processo de descoberta racional de novos fármacos, agregando conhecimentos de diferentes áreas como da biologia estrutural e molecular; da cristalografia de raios-X; da síntese orgânica; da bioquímica; da farmacologia molecular e clínica e da Química Medicinal.

     Considerando-se que o vemurafenibe ainda é um fármaco recente e que não se esgotaram as distintas e possíveis configurações de tratamento, especialmente quanto ao seu eventual emprego como coadjuvante em possíveis associações para tratamento de diferentes durações e doses, ajustados para cada paciente, seu perfil terapêutico pode ser considerado um promissor indicador do que poderá ser a medicina personalizada.
     A título de comentário final o nome vemurafenibe vem de: V, abreviação de valina; E abreviação de ácido glutâmico, ambos amino ácidos envolvidos na mutação que resultou no reconhecimento molecular da BRAF pelo fármaco; MU, de mutação; RAF da quinase alvo; ENIBE, adaptado de inibidor.

 

Ótimo Ano de 2014 a todos e a todas.

Obrigado por lerem. 
 

Dia internacional do estudante: 17/11

            Achei que seria oportuno num dia mais ou menos chuvoso como esse, falar de experiências acumuladas de estudante. Sempre considerei possível avançar sempre, com trabalho, disciplina e tenacidade. Muito trabalho, foco e mais trabalho! Talvez esta equação seja o resultado de alguns ingredientes que diferenciam/diferenciarão aqueles que trabalham daqueles que o fazem menos. Agora, dando um zoom para “a coisa da ciência”, do estudo, trabalhar fica mais fácil, porque vira sinônimo de estudar, sobretudo se o zoom for dado na pós-graduação. O pós-graduando, geralmente, porém não sempre, mas em uma enorme e grande maioria, é recém graduado. Um recém graduado, em geral, mesmo quando acumula funções com o estudo, foi aluno do curso tal! Isso é: estudou. Sabe estudar, lê (leu) com atenção o que lê (leu) e apreende (apreendeu) o que leu. Formata(ou) a cabeça com conteúdo! Quando se apreende o conhecimento científico, não se aprende apenas o conhecimento. É mais, sempre será mais. Não é para a prova apenas, é conhecimento para a vida! Para a prova apenas se aprende, mas a vida vai além da prova, de qualquer prova de qualquer matéria de qualquer curso de graduação. E a pós-graduação? Já dizia a música: de Gilberto Gil, “...determine rapaz, onde vai ser seu curso de pós-graduação...” Na pós-graduação oferecida por instituições sérias, existem vários cursos qualificados pela sistema de avaliação federal liderado pela CAPES, que tem bolsas de estudo. Estas bolsas são destinadas aos mais qualificados através de análise de mérito (Tá bom, tá bom! São em número menor do que gostaríamos e em menor valor do que se mereceria! Pronto, já disse! Agora continuo). Então pode-se, enquanto pós-graduando, evoluir de aluno disso ou daquilo, para estudante de pós-graduação. Curioso! Agora não se diz mais aluno de pós-graduação disso ou daquilo. Aí, muda tudo. Pois a (auto) denominação agora - como se fosse algo hierárquico - passa a ser estudante de mestrado ou doutorado! Então, chego aonde queria. O graduado, ex-aluno de graduação, passa a ser pós-graduando ou mestrando ou doutorando, visando vir a ser pós-graduado: mestre ou doutor! Titulações diferentes, mas com muito em comum. O quê? Em comum há o fato de serem (as mesmas) pessoas que estudam, espero que muito, para ambos os títulos. Portanto, fazem o que já sabiam fazer e aparentemente bem, pois se não o fizessem bem, não seriam estudantes, depois de terem sido alunos! Portanto, apre(e)nderam! Quando a ciência em que atuam é experimental, existem novos ingredientes que podem alterar a cinética de "apreendimento", pois mesmo alguns - poucos (?) - que apenas aprendiam para a prova, antes, veem que precisam incluir um e nesta aprendizagem e evoluírem de aprendizes para mais. Em alguns casos vivem-se a "síndrome da pós-graduação" que é rápida e não tem efeitos colaterais. Ao menos que eu conheça. A pós-graduação, em geral, tem como condição a necessidade de "apreendimento" - não leiam arrependimento, por favor!  - que é proporcional ao quanto se "trabalha" como estudante de mestrado ou doutorado. O primeiro menos e o segundo mais. Bastante mais! Podia dizer muito mais, mas prefiro dizer assim: bastante mais! Mesmo sabendo que o bastante mais, não bastará.

 

            Claro que no País nosso de cada dia, muito doutor foi antes mestre! E a coisa pode continuar igual, sendo muito diferente, pois passa-se de estudante de mestrado a estudante de doutorado, ambos estudantes que estudam (para apreender)... e assim vai... [Então chego na hora de concluir, senão ninguém que me leu até aqui (obrigado!) continuará lendo-me!] A conclusão é simples: claro que algumas vezes as disciplinas da pós-graduação são denominadas iguais às de graduação, mas em nível "Avançada"! Claro que são e somos todos estudantes e que sempre é preciso e possível avançar, sempre, com estudo, trabalho, disciplina e tenacidade. Muito trabalho, muito estudo, muito foco e mais trabalho e mais estudo, pois somos estudantes mesmo quando professores! Ao trabalho!

            Obrigado por lerem.

 

 

 

Como quantificar uma inovação terapêutica?

Às vezes é muito bom revermos o que já lemos. Dependendo da motivação que o fazemos, podemos ter boas e proveitosas surpresas. Vou contar uma destas, que me ocorreu recentemente, motivado pela redação de nova edição (3ª) de meu livro, em co-autoria com o Professor Carlos A. M. Fraga, meu Colega do LASSBio^R, UFRJ.

  Antes devo comentar alguns pontos sobre a redação de uma nova edição de um livro científico com objetivos definidos, que possam combinar motivação à leitura com atualidade e, ao mesmo tempo, ser cientificamente rigoroso sem se tornar enfadonho. Acreditem. Esta não é uma tarefa fácil, nem simples. Explico! Os desafios de uma nova edição são distintos da primeira. As decisões de conteúdo são mais simples de serem tomadas naquela, pois existem tópicos clássicos da disciplina, em que se situa a obra, que não podem faltar. O desafio compreende incluir-se na primeira edição – aliás, nunca se sabe se é a primeira, até que venha a segunda! – aspectos originais que justifiquem a obra (senão será apenas “mais uma”). Haja criatividade! Numa segunda edição, cumpre ao(s) autor(es) dedicar-se mais pela atualização da obra, completando-a face ao estado da arte. Não é muito complicado decidir o que se deve incluir, mas, ao contrário, é imperioso determinar o que se deve retirar, poupando-se valioso espaço para novo conteúdo. Todos concordarão comigo quando disser que em sua esmagadora maioria os livros científicos de sucesso, têm em suas mais novas edições, sempre, “algumas gramas” a mais do que as edições iniciais, não? Vou usar este argumento para justificar o que afirmei sobre a dificuldade de se retirarem algo eventualmente mais supérfluo, presente numa edição anterior. Para que não haja sacrifício de conteúdo, acredito que basta incluir uma citação bibliográfica adequada referente ao tópico excluído. Mas concordo, ainda assim não é fácil.

Mas então? E os fármacos? Afinal esta é a temática deste blog. Como se trata de um livro de Química Medicinal, disciplina que se dedica aos fármacos, penso estar coerente. E aí chego ao ponto que queria chegar! Vejam bem, a inclusão de novos capítulos para a terceira edição do livro foi definida. Assim as lacunas anteriores ficarão menores e o conteúdo poderá estar mais atual. Afinal, todos os dias nascem novos fármacos e alguns são fantasticamente inovadores. Esta afirmativa, aparentemente simples, deixa de sê-la quando indagamos se os critérios adotados para determinar uma inovação “fantástica”, estão adequados e suficientes. Temos de procurar excluir os aspectos mercadológicos que caracterizam um fármaco classificado como blockbuster, até porque só se detecta com algum tempo de uso clínico. A questão é definir os critérios para determinar ou prever uma inovação fantástica, antes dela vir a ser um blockbuster. Até porque os especialistas afirmam que “a Big Pharma superou a síndrome do blockbuster...!” Então, talvez por isso fui ler alguns antigos artigos, e outros novos também, tratando  sobre a inovação radical em fármacos. Ao lê-los percebi novos ângulos não considerados em leituras anteriores. Não significa que estas leituras anteriores tenham sido menos cuidadosas ou mais superficiais. Não é isso! A questão em meu ponto de vista é a motivação. Uma coisa é ler para aprendermos, outra é ler para se obter respostas. Muda tudo! Mas observei que os exemplos marcantes que sempre considerei como autênticas inovações fantásticas são também aqueles de vários outros pesquisadores e também de clínicos especialistas. É o caso do propranolol, da cimetidina, do captopril, do celecoxibe, do indinavir, da sinvastatina e, mais recentemente, do imatinibe. Estes são de fato inovações fantásticas! Agora nos falta definir entre os fármacos lançados recentemente aqueles que podemos considerar assim. Esta missão não é tão simples e como temos tratado nas últimas postagens de vários novos fármacos elegeremos, como inovações “destacadas”, cabíveis de futuro rótulo de fantásticos, aqueles que atuam através de mecanismos farmacológicos de ação novos. Este será um bom critério, talvez, excluindo-se os fármacos me-too´s.

 

Obrigado por lerem!

 

 

 

 

 

 

 

Mais inovação terapêutica recente: novos fármacos aprovados pela agência regulatória norte-americana (FDA) entre janeiro e julho de 2013

      Volto, conforme prometido no início da última postagem sobre o desenho das estruturas químicas através dos tempos, à temática da inovação terapêutica recente. Entretanto, desta vez serei mais sucinto que de hábito, pois vou apenas descrever as recentes inovações terapêuticas aprovadas pelo FDA norte-americano durante o primeiro semestre do corrente ano.
 

       Ao ler o último número da revista Nature Reviews of Drug Discovery no Portal de Periódicos da CAPES, me deparei com a matéria sobre este assunto. 

       Foram aprovados 13 novas entidades moleculares (NEM) no período. São considerados como entidades moleculares os fármacos e biofármacos, além de novas associações (01: fluticasone com vilanterol para doença pulmonar obstrutiva crônica) e na tabela abaixo incluí apenas as sete novas entidades químicas (NEC) que representam pequenas moléculas ou novos fármacos. Descartei os biofármacos (02; mipomersen e ado-trastuzumabe) e outros como contrastes (02) para diagnósticos e sais inorgânicos coordenados (01).
 

 

      Dentre os fármacos inovadores encontramos dois indicados para o controle da diabetes tipo-2, aliás comentados na penúltima postagem, como a canagliflozin e alogliptina. Temos ainda o fumarato de dimetila, fármaco comentado em uma postagem anterior, com indicação para o tratamento da esclerose múltipla, doença que não tem muitos recursos terapêuticos eficientes. Foi também aprovado o composto pomalidomida, derivado estruturalmente relacionado à talidomida, (e.g. 3-aminotalidomida), desenvolvido pela Celgene para tratamento do mieloma múltiplo. Foi aprovado ainda o ospemifene da empresa japonesa Shionogi, derivado estruturalmente relacionado ao tamoxifeno, com indicação principal para o controle da eventual dor, severa ou moderada, provocada pela relação sexual em mulheres na menopausa. Finalmente, dois novos tinibes com novos perfis de ação, foram desenvolvidos pela Glaxo Smith-Klyne (GSK) para o tratamento do melanoma metastático, ambos aprovados pelo FDA em maio do corrente. O dabrafenibe, atua inibindo a enzima B-Raf envolvida na proliferação celular e o trametinibe atua inibindo o sistema proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) e ERK (inibidor de MEK1 e MEK2) o que representa um novo mecanismo de ação para controlar o melanona metastático.

 

 

     O total de aprovações de novos fármacos inovadores pelo FDA, neste primeiro semestre de 2013, se equivale aquele de 2012, antecipando que, provavelmente, este ano o FDA igualará ou ultrapassará o total de aprovações de NEM de 2012, o que sugere que a indústria farmacêutica que inventa fármacos, parece estar recuperando sua criatividade e capacidade de inovação.  

          Obrigado por lerem. 

 

 

 

 



As estruturas químicas e os recursos para desenhá-las

Relendo um artigo de divulgação científica publicado este  ano, me deparei com alguns argumentos centrais do autor, sobre o avanço tecnológico que se observou na difusão da informação, com inúmeros novos recursos, além das redes sociais, capazes de distribuí-la eficiente e rapidamente. Não sei bem porque, fiz um link com a evolução que acompanhei no desenho das estruturas químicas de compostos orgânicos desde aquelas dos triterpenos tetracíclicos do tipo damarano de minha dissertação de mestrado, concluída em 1973, até as últimas, representadas em recente publicação oriunda do LASSBio. Achei que poderia ser interessante como leitura, o registro da evolução dos recursos para o desenho das estruturas químicas dos compostos orgânicos, que testemunhei, daquela época até hoje. Tomara que não me tenha equivocado, decidindo mudar, nesta vigésima-terceira postagem, a temática recentemente adotada, tratando das descobertas de novos fármacos, à qual retornarei na próxima.

        A Figura 1, abaixo, ilustra as estruturas dos compostos 3β,20(R)-diidroxidamar-24-eno e 20(R)-idroxidamar-24-en-3-ona isolados de Barbacenia bicolor Mart., em 1973, no então Centro de Pesquisas de Produtos Naturais (CPPN) da Universidade Federal do Rio de Janeiro. Este novo triterpeno tetracíclico descrito em minha dissertação de mestrado que foi realizada sob a orientação do Professor Benjamim Gilbert (vide foto).

Professor Benjamin Gilbert

 

 

 

 

Naquela época, o desenho das estruturas químicas dos inúmeros triterpenos tetracíclicos, contendo o sistema ciclopentanoperidrofenantreno, que foram incluídos na dissertação, desde a introdução - de maneira a estabelecer o estado-da-arte do tema - assim como aquelas dos diferentes produtos obtidos nas inúmeras transformações químicas feitas com os produtos naturais originais, necessárias à sua completa e inequívoca caracterização estrutural, foram realizados com uso de régua de estruturas (Figura 2). Então o plus da época!

        A aparência final das estruturas tais quais apareceram na dissertação “Triterpenos tetracíclicos de Barbacenia bicolor Mart”, era bastante conveniente, mas não possuíam, a despeito do hercúleo trabalho realizado, a mesma qualidade dos desenhos atuais. Vale registrar que à época, a tecnologia de cópias xerográficas era muito inicial e, portanto, caras. Por esta razão, as três vias da dissertação, exigidas para a defesa, foram todas originais, sendo as estruturas desenhadas três vezes cada uma! Neste período, 1973, o uso da tinta nanquim ainda era incipiente e por isso as estruturas foram desenhadas, uma a uma, empregando uma caneta esferográfica. Esta escolha abolia o risco de borrar o desenho, que muito facilmente ocorria com o uso das canetas a nanquim.

Em 1978, concluí meu doutoramento na Université Scientifique et Médicale de Grenoble na França, com uma tese tratando da síntese de novos análogos de prostaglandinas, intitulada “Synthèse totale de prostaglandines modifiées à partir del'alpha-tropolone”. O tema me levou a tratar de substâncias com 20 átomos de carbono, um terço a menos dos 30 presentes nos triterpenos do mestrado. Esta aparente involução, em termos de número de átomos de carbono no tema do doutorado em relação ao mestrado, poderia representar uma vantagem, pois economizava 10 átomos de carbono em cada estrutura, aparentemente facilitando o desenho das estruturas da tese. Ledo engano! O template de desenho (Figura 2) não possuía o esqueleto clássico das prostaglandinas, representado pelo ácido prostanóico, um derivado trans-orientado de um ciclopentano disubstituído por duas cadeias laterais de sete e oito átomos de carbono, respectivamente (Figura 3), fazendo com que o desenho destas estruturas fossem mais laboriosos que aquelas do mestrado, a despeito do menor número de átomos de carbono!

        Tendo sido uma tese de síntese e representando o resultado de quatro anos de trabalho de pesquisa, o número de estruturas químicas foi significativamente maior do que o da dissertação! Felizmente, na França as condições do laboratório de meu orientador, Professor Pierre Crabbé, eram favoráveis permitindo que se usasse template de estruturas e caneta nanquim, sendo as letras dos heteroátomos das estruturas desenhadas com decalque de símbolos químicos, inexistentes anos antes, durante o mestrado. Neste caso os heteroátomos eram datilografados, centralizados sobre as estruturas pré-desenhadas. Apenas um cuidado era extremamente necessário ter para prevenir borrar os desenhos, usar papel vegetal, que favorecia a rápida absorção da tinta e compatibilizar a espessura da letra-set comercial de símbolo químico com a ponta da caneta a ser usada. Foi fantástico, “editar” as ca. 220 páginas da tese, com a correta inserção das estruturas desenhadas a nanquim sobre papel vegetal, com todos heteroátomos decalcados e numeradas consecutivamente! A operação era de fato: recortar e colar! Uma eventual omissão, ou erro, obrigaria a renumerar todas as estruturas até aquele ponto, representando um trabalho a mais que não cabia no prazo disponível para completar a tese. A solução? Não errar! Não “esquecer” nenhuma estrutura de nenhum esquema ou figura da tese, trabalhando com redobrada atenção, a cada dia. Para ter um paralelo com as estruturas terpênicas da dissertação de mestrado, as prostaglandinas do doutorado também tinham vários centros estereogênicos! Mais um fator complicador.

        No início dos anos 80, do século XX, o must para elaborar textos datilografados, era o uso de máquinas de escrever elétricas providas de esferas intercambiáveis contendo distintos e necessários símbolos, inclusive o alfabeto grego, facilitando, sobremaneira, o trabalho de datilografia dos textos científicos.  Contrariamente ao que fazemos hoje, na redação de textos, que são digitados, àquela época ao invés de digitar nós datilografávamos! Os eventuais, irritantes e indesejados erros, eram corrigidos com líquidos corretores na própria página enquanto na máquina de escrever.

        Começaram a surgir, no final daquela década, os primeiros desktops com a “enorme” capacidade de 256 Mb de memória. À época empregavam-se drives de floppy-disk 8 onde ficavam os primeiros programas de edição de textos. Nesta época, predominavam os monitores de iôdo, que asseguravam o contraste de sua luz verde em fundo preto. Este incrível salto tecnológico na editoração de textos, indo das máquinas de escrever elétricas, onde a IBM com esferas “margaridas” era a mais cobiçada, para os “poderosos” computadores 386, foi seguido, temporalmente, dos primeiros programas de representação de estruturas químicas que surgem, importados no Brasil, no final da década de 80. Inicia-se aqui a “aposentadoria” dos modelos moleculares onde aprendi estereoquímica. Vale mencionar, que fui instruído por meu orientador de doutoramento a usar uma folha A4 de acetato, com o desenho feito com caneta hidrográfica colorida da principal estrutura química em estudo, pendurando-a, como um mobile, sobre a escrivaninha de trabalho e mudando a cada semana sua orientação pelos quatro lados da folha. Este hábito me ajudou a educar a visão tridimensional das estruturas químicas antes do uso dos computadores pessoais.

        De lá para cá, os avanços observados nos recursos de representação de estruturas químicas, orgânicas ou não, foram sensacionais, e olhando com os olhos de hoje, como se fazia há apenas 30 anos, a evolução foi fantástica. O sem número de softwares comerciais ou não, mais ou menos sofisticados, disponíveis atualmente para se desenharem as estruturas químicas e visualizarem-se, tridimensionalmente, as moléculas, são prova da evolução tecnológica observada neste setor.

        Obrigado por lerem.

 



 

 

 



 

Mais inovação terapêutica recente: gliflozins, uma nova classe de fármacos antidiabetes tipo-2

         A questão da inovação terapêutica volta à tona e diversas recentes publicações em prestigiosas revistas científicas registram os fortes sinais de recuperação da Big Pharma, que teve, em 2012, 33 novas aprovações pela agência regulatória norte-americana (Food and Drug Administration; FDA), alcançando os índices de 2003. Lendo uns e outros autores, aqui, ali e acolá, tenho observado que há uma grande redundância no pipeline das grandes empresas farmacêuticas que inventam fármacos. Assim é quase como um modismo, do tipo: “se eles fazem, nós também temos de fazer” que podemos entender a convergência de esforços de diferentes empresas farmacêuticas por uma mesma abordagem, para identificarem novos fármacos para determinada indicação terapêutica. Vários são os exemplos, nesta nova classe terapêutica, dos esforços de pesquisa da indústria farmacêutica realizados por   associações ou contratos de joint-venture. As parcerias reduzem os prejuízos de cada empresa associada, em caso de eventuais insucessos, sobretudo em projetos considerados de maior risco e talvez comprovem a cautela que passou a nortear as atividades de pesquisa na IF.     

         Nesta vigésima segunda postagem vamos tratar de uma nova classe de fármacos desenvolvidos para tratamento e controle da diabetes tipo-2, com indicação de uso associada à realização de exercícios físicos com orientação profissional e dieta controlada. Trata-se dos inibidores do co-transportador de glicose e sódio 2 (sodium-glucose co-transporter 2; SGLT2), que representa um novo mecanismo farmacológico de controle da taxa de açúcar no sangue.

     Estes fármacos que podemos denominar gliflozins são autênticas inovações inovadoras, isso mesmo, “inovações inovadoras”, pois são substâncias inéditas, com fragmentos moleculares compreendendo subunidade tri-hidróxipirana conectada a um sistema benzílico substituído e atuam, no controle da glicose sanguínea, por mecanismo farmacológico de ação original. São, portanto, merecedores da redundância.  Esta nova classe terapêutica, ilustra muito bem uma das novas estratégias adotadas pela Big Pharma para a cadeia de inovação radical em fármacos, visando superar a recente crise diagnosticada por inúmeros e distintos especialistas. Estas ações de inovação aberta,  se fazem através alianças entre grandes empresas e, ao mesmo tempo, ilustram o acirrado nível de competitividade e rivalidade entre as empresas farmacêuticas que inventam fármacos inovadores. Para compreender bem esta realidade basta identificar a similaridade molecular existente entre os fármacos desta classe ilustrados na Figura.

      Se considerarmos as estruturas químicas do dapagliflozin e do empagliflozin, observamos uma similaridade molecular gritante, representada pela presença dos fragmentos tri-hidróxipirana, emoldurado por azul e do sistema benzílico funcionalizado (em laranja), além do anel fenoxílico para-substituído. A semelhança estrutural dentre estes fármacos cessa apenas na natureza do substituinte alquila do éter de fenol para-substituído (A) terminal, ressaltando-se que até o átomo de halogênio do sistema benzílico é o mesmo, nas mesma posição do anel. Todos os fármacos descritos na Figura, possuem elevada semelhança estrutural pois se observarmos o canaglifluzin, detectamos a presença de um anel tiofênico (B) conectado ao sistema benzílico substituído, isóstero do anel fenila presente no empaglifluzin, dapaglifluzin, tofoglifluzin e luseoglifluzin. No ipraglifluzin houve a fusão do anel tiofênico do canagliflozin com o grupo fenila substituído, resultando num anel aromático benzotiofênico. As demais variações estruturais nesta classe são singelas e sugerem que um grupamento farmacofórico desta classe, reside na unidade tri-hidróxipirana ou tri-hidróxi-tetraidro-2H-tiopirana, esta última presente no luseoglifluzin.   

         Outrossim, as estruturas químicas dos fármacos ilustradas na Figura, além de comprovarem a capacidade da IF em desenvolver me-too com extrema agilidade, atestam a adoção da estratégia de parcerias, pois o empagliflozin foi desenvolvido por uma parceria entre Boehringer Ingelheim e Eli Lilly e encontra-se em fase de estudos para aprovação de uso pelas agências americanas e européias. Por sua vez, o tofoglicofluzin foi resultado de associação entre a empresa japonesa Chugai e a Sanofi, enquanto que o ipraglicofluzin, rivalizando com todos, é resultado de parceria entre Astellas e Kotobuki Pharmaceutical e teve seu dossiê depositado para apreciação pelas agências européia e japonesa, em março de 2013.

         Em novembro de 2012, foi aprovada na agência regulatória européia o dapagliflozin (Forxiga^R), também desenvolvido em parceria desta feita entre AstraZeneca e Bristol-Myers Squibb. Apresentando efeitos adversos  que favoreciam infecções genito-urinárias, pancreatite e maior risco cardiovascular (CV), este primeiro inibidor de SGLT2 foi rejeitado pelo FDA, por falta de segurança em seu uso. Entretanto, em 29 de março de 2013, esta agência regulatória aprovou o canagliflozin (Invokana^R), desenvolvido pela Janssen/J&J que representa o primeiro fármaco desta classe aprovado pela agência norte-americana como autêntica inovação terapêutica capaz de melhorar a condição de milhões de pacientes com diabetes tipo-2,  doença crônica que pode trazer severas complicações provocadas pela elevação da taxa de açúcar no sangue, tais como lesões renais ou do sistema nervoso central, além de cegueira e eventuais danos cardíacos.

         Obrigado por lerem.