Fármacos Alênicos

  A função aleno -C=C=C- é uma função orgânica insaturada com duas ligações duplas cumuladas, i.e. com um átomo de carbono comum às duas insaturações, podendo ser classificado como dienos cumulados. Desta forma, contém no mínimo três átomos de carbono, sendo que o átomo central tem hibridação sp enquanto que os outros dois são sp². Desta forma, os alenos podem resultar da tautomeria de um derivado acetilênico e apresentam reatividade química comparável.

  Investigando a literatura, observa-se poucos fármacos alênicos, provavelmente devido ao seu caráter eletrofílico que introduz uma grande reatividade frente a nucleofilos biológicos, o que pode resultar em reduzida estabilidade in vivo. Em contraste, este atributo molecular pode indicar que a função aleno possa ser considerada um fragmento molecular reativo, útil no desenho de candidatos a fármacos inibidores enzimáticos irreversíveis, pela formação de ligações covalentes com nucleofilos seletivos.

A figura abaixo ilustra dois fármacos alênicos da classe dos análogos de prostaglandinas modificadas.

 O primeiro derivado, denominado prostaleno, foi desenhado como um pró-fármaco éster metílico do ácido correspondente, análogo de prostaglandina (PG) D⁶-(R)-15-metil-PGE₂ descrito como fraco broncoconstrictor, com propriedades contrácteis uterinas. Ensaios in vivo confirmaram este perfil farmacológico sugerindo sua utilização como co-adjuvante na indução do parto. Foi licenciado para emprego veterinário em diversos países, para utilização na sincronização do estro em fecundação artificial de bovinos. O femprostaleno, surgiu posteriormente, visando otimizar o perfil agonista de receptores de PGE (EP) no útero, adotando como estratégia de proteção da hidroxila lábil ao metabolismo plasmático em C-15, a introdução do fragmento molecular fenoxila em C-16, ao invés da metilação em C-15 conforme feito no prostaleno. Desta forma, preservou-se a natureza secundária da hidroxila de C-15, idêntica às PG´s naturais, mas introduziu-se um atributo estérico, representado pela fenoxila em C-16, capaz de proteger a hidroxila em C-15 da ação da enzima prostaglandina-desidrogenase (PGDH), principal agente de desativação desta classe de icosanóides. Os resultados obtidos indicaram que os objetivos desejados foram alcançados, havendo potencialização dos efeitos agonistas EP mas não o suficiente para merecer autorização para uso humano. Desta forma, ambos fármacos alênicos descritos são de uso veterinário, autorizados em vários países. 

  Recentemente, a compreensão de que inibidores covalentes possuem perfil terapêutico desejado para inibição enzimática irreversível, especialmente quando envolvidas na proliferação celular, permitiu a inclusão de fragmentos moleculares reativos em candidatos a fármacos. Diversos derivados 4-aminoquinazolínicos funcionalizados se encontram dentre os inibidores duais de tirosina-cinases (TK´s), classe de agentes oncolíticos validados como fármacos uteis no controle de vários tipos de tumores sólidos. O erlotinibe (Tacerva^R), ilustrado abaixo, é um destes representantes, atuando como bloqueador do receptor do fator de crescimento epitelial (EGFR). Este fármaco possui em sua estrutura química um resíduo acetilênico, substituindo o anel fenila do fragmento farmacofórico 4-aminoquinazolínico funcionalizado. Em 2008, Ban e colaboradores^& descreveram o derivado isóstero correspondente, substituindo o resíduo acetilênico por um grupamento aleno, conforme visto na figura abaixo. Os resultados biológicos descritos para alguns dos compostos obtidos, indicaram os efeitos desejados como ligantes de EGFR, inibindo a proliferação celular em modelos celulares.

Pelo visto neste post, iniciamos a descrição de algumas funções orgânicas não muito convencionais nas estruturas dos fármacos contemporâneos.

Obrigado por lerem.

& Ban et al., Allene as an alternative functional group for drug design: effect of C--C multiple bonds conjugated with quinazolines on the inhibition of EGFR tyrosine kinase, ChemMedChem. 2008, 3, 1094-1103 DOI: 10.1002/cmdc.200800073.