Os carbamatos & os fármacos

      A função carbamato, representada pela “hidroxilação” do carbono de uma amida = HO-C=O-NH₂  (originando o ácido carbâmico), tem enorme importância em Química Medicinal, sendo parte da estrutura de várias moléculas de fármacos e de pró-fármacos. Denomina-se também uretanas, embora esta denominação não seja muito empregada. É uma função química presente em outros tipos de compostos bioativos como pesticidas e em determinados tipos de polímeros. Tem grande aplicação em síntese orgânica, empregado como grupo protetor de aminas (e.g N-BOC), o que evidencia a facilidade de sua síntese.

      Sua presença na estrutura química de pró-fármacos (e.g. irinotecano) já indica que é uma função lábil, dependendo da natureza de seus substituintes.

       O irinotecano é um carbamato sintético produzido com o nome fantasia Camptosar^R como o cloridrato de irinotecano triidratado. Foi inspirado no produto natural camptotecina, alcaloide quinolínico isolado e identificado por Monroe Wall e Mansukh C. Wan, pesquisadores do Research Triangle Institute na Carolina do Norte, USA. O irinotecano é um pró-fármaco que sob ação da carboxiesterase-2 (CES-2), produz o derivado ativo inibidor de topoisomerase-1, com indicações para o controle do câncer colorretal, conforme ilustra a figura a seguir.

     A estrutura química dos carbamatos evidência a possibilidade de termos formas tautoméricas e conformêros, que podem  ter relevância significativa no reconhecimento molecular pelos biorreceptores. Ambas podem orientar de forma decisiva os pontos farmacofóricos envolvidos em interações de hidrogênio com sítios de eventuais biorreceptores. A figura abaixo ilustra isto.

     O tautômero a, predominante, difere de b pela alteração do ponto farmacofórico aceptor-H de hibridação sp², representado pela carbonila amídica que está ausente no tautômero b. No que se refere aos confôrmeros anti e syn, vê-se que a posição do doador-H tem alteração marcante, ficando do mesmo lado na conformação syn e em lados opostos na anti. Este equilíbrio conformacional é decisivo para a existência de formas diméricas, possíveis para o confôrmero syn, como visto na figura a seguir.

     Inúmeros fármacos possuem função carbamato:  mitomycin C (1950), mebendazole (1971), cefoxitina (1972), albendazole (1975), linelozido (1978), docetaxel (1995), zafirlucast (1996), ritonavir (1996), amprenavir (1999), irinotecano (1996), rivastigmina (1997), efavirenz (1998), atazanavir (2003), darunavir (2006), brecanavir (2006), etinostat (2013), ledipasvir (2014) e daclatasvir (2015), entre outros.

No próximo post veremos per-se alguns dos fármacos citados.

Obrigado por lerem.