Pesquisar este blog

quinta-feira, 29 de setembro de 2022



A estereoquímica e a Química Medicinal

 (Parte 2)



     A indometacina pode ser considerada a pequena molécula pioneira dentre os AINE´s. Descrita em 1972, por Shen e colaboradores dos laboratórios MSD foi objeto de estudos de otimização molecular que levaram à troca bioisostérica clássica de anel heterocíclico por um anel naftila, resultando no sulindaco. Esta molécula veio a ser um segundo fármaco AINE, também ativo com o perfil de pró-fármaco, sendo o eutômero aquele diastereosiômero de configuração -(E).

     A racionalização dos efeitos apresentados para o (E)-sulindaco foi explorada por Shen e colaboradores, considerando aspectos de similaridade molecular dentre a conformação bioativa da indometacina e o isômero (E)- mostrado na figura abaixo.

     Obrigado por ler.


domingo, 19 de junho de 2022

A estereoquímica e a Química Medicinal (Parte 1)

            Ao participar do 16º Webinário do INCT-INOFAR, apresentado pela Professora Lídia M. Lima do LASSBio, ICB-UFRJ, recentemente e intitulado “Perspectivas do estudo do metabolismo em projetos de descoberta de fármacos” (YouTube), pude relembrar alguns aspectos bastante interessantes e ilustrativos de como a estereoquímica é importante, também, para o pleno conhecimento das propriedades moleculares dos compostos protótipos ou candidatos a novos fármacos, na definição e compreensão de comportamento nas fases farmacodinâmica (PD) e farmacocinética (PK). São estas considerações que decidi compartilhar com vocês aqui, desta vez.

           O estudo da estereoquímica parece ser um capítulo ansiogênico aos estudantes de Química Orgânica. Talvez pudéssemos “brincar” comparando os efeitos estéricos das moléculas estudadas, aos sobressaltos histéricos provocados nos estudantes. Não é um fenômeno novo, não! Saibam que “desde meu tempo” - e haja tempo nisso - os fatores estéricos eram “temidos” pelos estudantes e não fui exceção deste caso. Minha solução foi simples. Estudei mais, com muito mais atenção e fiz voluntariamente, todos exercícios do livro texto que era adotado pelo saudoso Professor Zalmin Lambert da Faculdade de Farmácia da UFRJ, lá pelos idos de 1970. Tratava-se do livro “Organic Chemistry” dos autores R. T. Morrison e M. Boyd, cuja primeira edição datava da época editado pela editora Alyn & Bacon e tinham várias cópias disponíveis na biblioteca   da Faculdade. Para mim tinha um contrapeso a mais, além da dificuldade natural da estereoquímica per-se..., o livro era TODO em inglês e eu era daqueles que precisava do dicionário para entender as difíceis palavras com mais de duas letras, assim como AND...!! Mas de verdade as dificuldades me fortaleceram e aprendi bastante naqueles tempos de graduação, graças à qualidade e dedicação dos saudosos mestres que tive, a quem devo todo meu aprendizado.

      

O fato é que consegui aprimorar, ao longo do tempo minha visão tridimensional, não sem muito esforço e trabalho. Ao compreender a sua importância, a estereoquímica das substâncias orgânicas que são a maioria absoluta dos fármacos passou a me fascinar e entendi a contribuição maravilhosa dos pioneiros como Louis Pasteur (1860), van´t Hoff e Le Bel (1874) entre muitos outros! 


     
     No webinário mencionado acima, recapitulei os estudos do metabolismo in vitro de LASSBio-448, um potente inibidor de fosfodiesterase-4 (PDE4), útil no controle de doenças respiratórias. Após inúmeros experimentos foram identificados por HPLC-EM três metabólitos: M1, M2 ou M3. A metabolização mostrou-se CYP450 dependente, produzindo a abertura do sistema benzodioxola ao catecol correspondente (M1) e a mono O-demetilação da unidade terminal benzodimetoxila (M2 ou M3), que não pode ser inequivocamente determinada dentre os dois regioisômeros possíveis.

     Cabe mencionar que não havíamos cogitado à época, a possibilidade de que o sistema CYP450 pudesse reagir com os “pontos lábeis” de LASSBio-448, indicados em vermelho na figura como soft spots, compreendendo metilenos ativados que são carbonos pró-quirais. Ambos são posições reativas, a por ser benzílica e b por ser ativada pela presença de heterátomo vizinho mais eletronegativo que o carbono. Houvessem sido oxidados produziriam espécies hidroxiladas em carbonos assimétricos logo, produziriam enantiômeros, que complicariam sobremaneira estes estudos, pela necessidade de se elucidarem suas configurações absolutas, tarefa bem mais complexa. A lição que ficou como experiência adquirida nestes estudos, é que devemos levar a termo, cuidadosamente, sempre, a presença de todos os pontos ou grupos funcionais vulneráveis ao metabolismo oxidativo, para anteciparmos as possibilidades efetivas do número e complexidade dos possíveis metabólitos que se formem.

Obrigado por lerem.

quinta-feira, 9 de junho de 2022

A disciplina de Química Medicinal precisa de mais disciplina......

     Há algum tempo postei aqui as dificuldades de como se eleger temas atraentes e merecedores de serem tratados aqui e lidos por vocês. Pode parecer simples, mas de fato não é. Mesmo se considerarmos os tempos atuais, em que os especialistas dizem que com a profusão de revistas científicas novas, que surgem quase que diariamente em todas as áreas, de acesso livre e com apelos gráficos excelentes, temos cada vez menos tempo para leituras de cada vez mais, muito mais, material! Talvez o que nos esteja faltando seja o mais precioso dos bens contemporâneos: tempo!!  Para otimizá-lo necessitamos de muita disciplina e é isso que entendo está em falta na nossa disciplina: a Química Medicinal!

     Senão vejamos! Identifiquei em muitas leituras disciplinadamente feitas recentemente, o uso equivocado de termos estrangeiros modernos, completamente desapropriados às suas finalidades conceituais, e mesmo sem definições precisas, por autores por pura motivação marqueteira com a intensão de incluir um certo “read appeal” a publicações medíocres, de difícil leitura rotineira. Em português, constatamos o uso de temos equivocados em apresentações públicas e em publicações no vernáculo. Algumas vezes com significado dúbio pelo seu emprego por diferentes disciplinas. Neste caso considero o uso da palavra droga! Claro que em idiomas científicos consolidados referem-se usualmente as substâncias “do bem”, i.e. medicamentos (pharmaceuticals) e não às drogas ilícitas “do mal”, que infelizmente existem. Entretanto, o uso comum deu a esta palavra no nosso idioma uma conotação principal pera as últimas. Afinal neste particular as mídias estão mais ativas por retratarem nosso cotidiano urbano e o termo aparece em todo telejornal e em muitas outras mídias. Assim que, quando um(a) farmacologista o emprega ele(a) está se referindo àquelas “do bem”, certamente. Entretanto, entendo eu que não fica preciso quando não esteja se referindo a um determinado fármaco.

     Creio que o melhor a fazer é adotar sempre os termos de Química Medicinal que estejam no Glossário publicado pela IUPAC (D. R. Buckle, P. W. Erhardt, C. R. Ganellin, T. Kobayashi, T. J. Perun, J. Proudfoot, J. Senn-Bilfinger, Glossary of terms used in medicinal chemistry. Part II (IUPAC Recommendations 2013), Pure Appl. Chem., Vol. 85, No. 8, pp. 1725–1758, 2013; [Link]

     Neste caso, estarão respaldados pelas definições precisas construídas por especialistas experientes dos seus comitês científicos. Assim procedendo evitamos propagar “fake-scientific terms”, seja por ignorância, seja por ingenuidade e talvez ainda, por necessidades outras.  

     Um exemplo “clássico” dos erros mais comuns está no emprego do termo hit ao invés de ligante! O Glossário de Química Medicinal da IUPAC em sua segunda edição define:

71. hit - Molecule that produces reproducible activity above a defined threshold in a biological assay and whose structural identity has been established.

Note: This methodology permits the identification of additional hits and new scaffolds and develops structure–activity relationships around existing hits.

portanto não é correto se referir a um composto que se liga a um alvo virtualmente como um hit pois não há resultado de “binding” feito para sua validação e de fato apenas pode ser considerado um candidato a ligante do alvo em tela.

       A Figura a seguir ilustra o nível hierárquico que devemos adotar para nos referirmos corretamente a hit, ligante, protótipo e fármaco. O primeiro origina-se de um screening cego, inclusive virtual; o segundo já foi avaliado por bioensaios e confirmou a sua afinidade pelo alvo identificado no hit, em geral numa concentração inferior a 10 mM; o terceiro já passou por prova de conceito e teve sua estrutura química otimizada (PD/PK) e seus eventuais efeitos tóxicos drásticos precocemente avaliados (hERG), quando possível.

      Obrigado por lerem.

segunda-feira, 30 de maio de 2022

 Salve, pessoal!

            Tratei na última postagem da XXVIII Escola de Verão em Química Farmacêutica e Medicinal (EVQFM) que já terminou, assim como a própria estação. Iniciamos o outono e ainda não dei as caras para prestigiar a blogosfera e portanto, devo algumas explicações a vocês.

            Ocorreram alguns imprevistos que não me permitiram priorizar a redação do post usual após o término de uma edição da EVQFM, tratando de uma breve autoavaliação. Posterguei e no final das contas ficou extemporâneo para falar disso. Na verdade, teria dito que a XXVIII EVQFM cumpriu e atendeu às expectativas, considerando inclusive as avaliações dos inscritos, ainda que tenha sido na modalidade remota. Aliás, já iniciamos as tratativas para a XXXIX EVQFM que ocorrerá no período de 23 a 27 de janeiro de 2023, de forma presencial e com uma parte remota, projetada in locco para os inscritos presenciais. Novidades sobre isso em breve, aqui!

            Esta postagem será a primeira que faço na condição de servidor público do sistema federal de ensino superior inativo. Isso quer dizer, aposentado!! Ingressei na Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) no dia 24 de maio de 1994 e conclui minhas atividades enquanto servidor ativo em 23 de maio e 2022, aos 75 anos. Neste período se passaram 13.878 dias, que ocuparam 37 anos 11 meses e 30 dias!!! Se incluo o tempo que dediquei, no início de minha carreira, à Universidade Federal de São Carlos (UFSCar) atingi 15.400 dias, de atividades docentes em IFES no Sudeste do País!


      Considero o saldo muitíssimo positivo e embora não vá discorrer agora sobre esta trajetória, tendo orientado/co-orientado mais de uma centena de pós-graduandos e IC’s e supervisionado dezenas de pós-doutores, muitos dos quais dedicam-se hoje à mesma atividade, creio ser possível e justo considerar esta comprida missão, bem cumprida! Registro aqui meus agradecimentos a cada um pela confiança e pelo trabalho realizado.

          Obrigado por lerem.




segunda-feira, 24 de janeiro de 2022

Sobre a 28a Escola de Verão em química Farmacêutica Medicinal (EVQFM) - 25-28/01/2022


       Chegamos à 28ª edição da Escola de Verão em Química Farmacêutica Medicinal (EVQFM), após 28 anos ininterruptos de sua realização. Teremos nesta edição, que se inicia, amanhã, dia 25 de janeiro e termina em 28/01, a segunda de forma virtual, por força das circunstâncias sanitárias deste trágico momento de Covid-19, infelizmente ainda pandêmica.

Teremos nesta segunda edição virtual uma programação mais próxima da clássica presencial, com o mesmo número de minicursos, i.e. cinco, sendo os clássicos tratando da INTRODUÇÃO À QUÍMICA MEDICINAL, ministrado pelo Professor Carlos Alberto Manssour Fraga ( Professor Titular, LASSBio, ICB, UFRJ) e METABOLISMO DE FÁRMACOS, pela Professora Lídia Moreira Lima (Professor Titular, LASSBio, ICB, UFRJ, Brasil). Ainda entre os minicursos ditos clássicos teremos o de MODELAGEM MOLECULAR APLICADA À QUÍMICA MEDICINAL, oferecido pelo Professor Carlos Maurício R. Sant’Anna (Professor Titular, Instituto de Química, Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro -UFRRJ, Seropédica, RJ, Brasil). Fechando o cardápio de minicursos, teremos o de ATUALIDADES EM QUÍMICA MEDICINAL, ministrado pelos Professores  Carmen Gil (Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSI) , Madrid, Espanha), Madalena M. Pinto, (Professora Catedrática, Faculdade de Farmácia, Universidade do Porto, Portugal) e Luiz Carlos Dias, Professor Titular, Instituto de Química – UNICAMP, Brasil) e finalmente o minicurso inédito que oferecerei tratando das ESTRUTURAS PRIVILEGIADAS NO DESENHO DE FÁRMACOS (Professor Eliezer J. Barreiro, Professor Titular, LASSBio, ICB, UFRJ).

Seguindo, ainda, o clássico formato presencial, esta segunda edição remota, terá quatro conferências, a saber: Conferência 1, ALVEJANDO O METABOLISMO DO FERRO PARA A VETORIZAÇÃO SELETIVA DE FÁRMACOS: UMA ESTRATÉGIA DE QUÍMICA MEDICINAL, Professor Rui Moreira, Professor Catedrático, Faculdade de Farmácia, Universidade de Lisboa,, Portugal; Conferência 2: THE TRES CANTOS OPEN LAB, ENABLING INNOVATION FOR UNDER-RESEARCHED INFECTIOUS DISEASES, Dr. Félix Calderón, GSK, Tres Cantos Open Lab Head, Espanha; Conferência 3: DESAFIOS NA BUSCA POR NOVOS INIBIDORES DE CINASES PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS ORFÃS, Professor Dr Carlos Alberto Manssour Fraga, LASSBio, ICB, UFRJ, Brasil; Conferência 4: HARNESSING STRUCTURAL COMPLEXITY TO GAIN EFFICACY  IN  ALZHEIMER’S DISEASE TREATMENT, Professor Diego Muñoz-Torrero, Associate Professor, Faculty of Pharmacy and Food Sciences, University of Barcelona, Espanha.

Cabe destacar que as conferências são de acesso livre para todos, mesmo sem ter havido a inscrição formal na EVQFM.

A trajetória das 28 edições da EVQFM já contou, até aqui,  com mais de 2500 participantes, do País e do exterior. Teve ca. 230 palestrantes, oriundos de diversos estados brasileiros e de diferentes países, assegurando o caráter internacional desta iniciativa patrocinada pelo LASSBio. que foi o berço da EVQFM.

            Para concluir este registro neste blog, quero ressaltar que mais do que apenas aprendizado ou atualização em vários aspectos da Química Medicinal (MedChem), a EVQFM propicia aos participantes acesso a outros profissionais acadêmicos ou não que contribuem para um período de convívio, ainda virtual nesta edição, que seguramente será estimulante e, espero fortemente, suficiente para consolidar, qualificar, aprimorar e despertar vocações.

            Que venha a 28ª EVQFM, saudando a todos e pedindo passagem!!

Obrigado por lerem.