Pesquisar este blog

quarta-feira, 17 de fevereiro de 2021

A evolução do processo de descoberta de fármacos (= drug discovery) – Parte 2

Na última postagem vimos alguns aspectos do processo de descoberta de fármacos ou drug discovery abordando a cronologia ilustrada abaixo:


AADD = desenho de fármacos baseado no análogo-ativo (analog-active drug design); HTS = rastreio de alto rendimento (high throughput screening); CombChem = química combinatória (combinatorial chemistry); GPCR = receptor acoplado à proteína-G (G-protein coupled receptor); LBDD = desenho de fármacos baseado no ligante (ligand-based drug design); desenho de fármacos baseado na estrutura (structure-based drug discovery); VS = virtual screening; FBDD = desenho de fármacos baseado em fragmentos moleculares (fragment-based drug design); X-DD, X = LB, SB, FB; h-b2R = co-cristalização do receptor b2-adrenérgico humano com agonista;

Figura 1

Nesta figura incluímos a sigla X-DD onde X = LB (ligand-based), SB (structure-based) e FB (fragment-based) e tratamos, ainda que brevemente, da importância dos biorreceptores acoplados à proteína-G (GPCR´s), à elucidação de suas estruturas tridimensionais (3D) no surgimento das estratégias de desenho molecular representadas pelas duas primeiras siglas: a partir do ligante (LBDD) e da estrutura do alvo (SBDD). Em termos cronológicos, estas denominações substituíram o que se denominava originalmente por abordagem fisiológica e desenho de análogos ativos (indicados na Figura 1 como active analogue-based drug discovery – AADD). Após a adoção desta terminologia LB/SBDD houve a popularização do emprego de coleções de compostos, e.g. quimiotecas, sejam naturais ou sintéticos, como fonte de diversidade química e inspiração molecular para a busca de novos compostos de interesse (hits) no reconhecimento molecular por alvos terapêuticos. Desta forma, as estratégias de identificação de novas pequenas moléculas, candidatas a fármacos, observaram inovações importantes. Atualmente o uso de quimiotecas, físicas ou virtuais, combinadas com técnicas de ancoragem molecular (docking), cada vez mais aprimoradas, são responsáveis pela descoberta de alguns importantes fármacos do nosso arsenal terapêutico contemporâneo.

Estas novas estratégias aprimoraram-se e conduziram a uma estratégia mais recente representada pelo uso de coleções de subunidades moleculares com propriedades farmacofóricas, i.e. fragmentos moleculares dando origem à sigla FBDD: fragment-based drug design. O desempenho elogiável de técnicas de difração de raios-X para a identificação de interações entre pequenas moléculas/fragmentos moleculares com sítios ortostéricos/alostéricos dos biorreceptores, pelo emprego de co-cristalizações em boas resoluções (< 2,5 Ä2) incrementaram os avanços da estratégia FBDD.

A elucidação da estrutura 3D dos receptores b2-adrenérgicos humanos, em 2007 [DOI], permitiu que poucos anos após (2011) a estrutura com o agonista natural e outros ligantes pudesse ter sido resolvida [DOI], o que exemplifica a importância do emprego destas técnicas cristalográficas na elucidação estrutural de biorreceptores.

Cabe observar que, na virada do século, surgiu o primeiro inibidor de tirosina-quinase (Tyr-K) - enzima que catalisa a fosforilação de proteínas através a transferência de um grupo fosforila de ATP para resíduos de tirosina – o imatinibe, indicado para o tratamento do câncer. Sua descoberta, se iniciou com o uso de uma quimioteca de arilanilinas, na Novartis, e validou as Tyr-K como alvos terapêuticos relevantes e uteis para o controle de certos tipos de câncer. O estudo das quinases também contribuíram para a compreensão da importância dos fatores conformacionais, capazes de regularem as interações proteínas-proteínas, esclarecendo a relevância da flexibilidade molecular nesta classe de alvos terapêuticos. A descoberta desta classe de enzimas deveu-se aos trabalhos de Edmond H. Fischer (Universidade de Washigton) e Edwin G. Krebs (Universidade de Illinois), laureados com o prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina de 1992.

A estratégia de desenho molecular de pequenas moléculas candidatas a fármacos, representado pelo FBDD, está ilustrada na Figura 2.

FBDD = desenho molecular a partir de fragmentos; H2L = hit-to-ligand (hit-a-ligante); L2L = ligand-to-lead (ligante-a-protótipo);

                         Figura 2

Seguindo-se a descrição da Figura 2, no sentido dos ponteiros do relógio, i.e. da esquerda para a direita, conforme indicado pela seta, observa-se que a estratégia FBDD, quando adotada, exige como critério relevante o uso de screening virtual ou real a partir de estruturas 3D de co-cristais dos fragmentos moleculares da quimioteca com o alvo, em resolução suficiente de forma a minimizar o risco do surgimento de resultados artificias. Além disso, a aplicação precoce de filtros que predigam as propriedades moleculares relevantes para futuro eventual uso oral (ADME; i.e solubilidade aquosa; Log P; área da superfície polar (PSA); adequação às regras de Lipinski ou Weber; incluindo potencial tóxico e estabilidade metabólica) são extremamente desejáveis assim como, numa etapa seguinte, o a identificação das diferentes contribuições farmacofóricas, através a síntese de série congênere de compostos análogos, capaz de esclarecer a relação entre a estrutura química e a atividade (SAR). Uma vez validada por prova de conceito a atividade, em modelo farmacológico fenotípico, pode-se ter um candidato a protótipo de novo fármaco.

Cuidem-se!

Obrigado por lerem.

sábado, 30 de janeiro de 2021

A evolução do processo de descoberta de fármacos (= drug discovery)

      O processo de descoberta de fármacos, que os autores de língua inglesa passaram a se referir como drug discovery, observou nas últimas quatro décadas significativas transformações como ilustro na Figura 1:

     AADD = desenho de fármacos baseado no análogo-ativo (analog-active drug design); HTS = rastreio de alto rendimento (high throughput screening); CombChem = química combinatória (combinatorial chemistry); GPCR = receptor acoplado à proteína-G (G-protein coupled receptor); LBDD = desenho de fármacos baseado no ligante (ligand-based drug design); desenho de fármacos baseado na estrutura (structure-based drug discovery); VS = virtual screening; FBDD = desenho de fármacos baseado em fragmentos moleculares (fragment-based drug design); X-DD, X = LB, SB, FB; h-b2R = co-cristalização do receptor b2-adrenérgico humano com agonista;

Figura 1

O período compreendido pela década de 1970, se inicia com a introdução, ainda tímida, de técnicas computacionais que permitiam o estudo de relações quantitativas entre a estrutura e a atividade de compostos de uma dada série congênere (QSAR). Além disso, a capacidade computacional era modesta e de alto custo. Com o aprimoramento e a popularização dos computadores pessoais, associado ao desenvolvimento significativo das então denominadas estações de trabalho (work stations; a primeira adquirida pelo LASSBio foi um modelo SGI-Octane da Silicon Graphics [SGI], em 1999), inicia-se a consolidação do emprego de técnicas de modelagem molecular de receptores a partir da elucidação de suas estruturas. Cabe menção que a descoberta do captopril (1) em meados dos anos 80. Este foi o primeiro fármaco anti-hipertensivo desenvolvido a partir do estudo do veneno da Bothrops jararaca, uma cobra venenosa brasileira, cujo veneno foi objeto de estudos por eminentes farmacologistas brasileiros como Maurício Rocha e Silva, Sérgio Henrique Ferreira e Wilson Beraldo, entre outros, que evidenciaram a existência no veneno da jararaca de um nonapetídeo com um resíduo C-terminal de prolina. Esta descoberta, motivada pela curiosidade em entender as severas lesões provocadas pela picada da cobra, levou a identificação dos seus efeitos bloqueadores sobre a enzima conversora de angiotensina (ECA). Esta foi caracterizada como uma metaloenzima Zn-dependente, responsável pela bioativação da angiotensina-I no peptídeo vasoativo angiotensina-II, capaz de promover aumento da pressão arterial pelos efeitos constritores que possui (veja post de 14/01/2012 = Linha do Tempo da Química Medicinal: assim nascem os fármacos (Parte VII); link).

Explorando o mecanismo catalítico da enzima contendo zinco, os Químicos Medicinais, da Abbott liderados por Miguel A. Ondetti & David W. Cushman, sintetizaram uma série de compostos com funções químicas ligantes de zinco, em geral possuindo o átomo de enxofre em suas estruturas e preservando o anel da prolina, presente no nonapeptídeo do veneno. O primeiro inibidor da ECA sintetizado foi o derivado succinil-(S)-prolina (Figura 2), que teve posteriormente o grupo succinila substituído por uma sulfidrila (-SH), preservando o scaffold prolina do peptídeo, aplicando, portanto,  o desenho de novos ligantes a partir do substrato o que caracteriza a estratégia do análogo ativo.

Este racional explica a natureza da estrutura química do captopril que foi 1000 vezes mais ativo que seu protótipo na inibição da ECA. O captopril (1) entrou no mercado em 1981 como o primeiro da classe de inibidores da ECA.

     Esta descoberta marca o início da década de 1980, como aquela capaz de reafirmar a época da descoberta racional de fármacos, iniciada pela descoberta do propranolol (2) e da cimetidina (3), por exemplo, representando a estratégia de desenho baseado no análogo ativo (Figura 1, AADD = analog-active drug design), que veio a ser denominada de desenho de fármacos baseado no ligante (do receptor) (i.e. ligand-based drug design).
     A possibilidade de desenhar novos fármacos racionalmente, usando estruturas de proteínas tornou-se uma meta de muitos biólogos estruturais. Podendo a descoberta do captopril ser considerada como um exemplo híbrido, na transição da abordagem AADD à SBDD, com algum “tempero” do conhecimento da estrutura do bioreceptor que veio a ser denominada structure-based drug design (SBDD), ilustrando a importância da contribuição dos avanços tecnológicos computacionais na elucidação 3D das estruturas dos biorreceptores dos fármacos. Hoje, embora ainda haja necessidade de alguns ajustes finos capazes de aperfeiçoar o processo, o desenho de medicamentos com base na estrutura dos biorreceptores é parte integrante da maioria dos programas de descoberta de medicamentos industriais e é o principal assunto de pesquisa de muitos laboratórios acadêmicos.

Já ao final da década de 1980 e início da seguinte, observou-se a evolução de técnicas de high throughput screening (HTS) que combinadas com as da química combinatória (combinatorial chemistry), deram origem às ditas técnicas hifenadas: HTS-ChemComb. Os resultados não corresponderam às expectativas, mas foram feitos muitos e significativos investimentos nestes processos pela indústria farmacêutica que inventa moléculas. 

No início da década de 1990, as técnicas cristalográficas de estudo das estruturas de proteínas por difração de raios-X evoluíram e a identificação da estrutura 3D da rodopsina (PDB 5WOP) pode ser considerado um marco, elucidando a natureza molecular dos receptores acoplados à proteína-G (GPCR´s), que tendo sua importância reconhecida pela Academia Nobel de Estocolmo, premiaram Brian Kobilka & Robert Lefkowitz, com o Prêmio Nobel de Química de 2012 pelas suas contribuições nesta área. Desta forma, as abordagens SBDD/LBDD avançaram e hoje conhece-se > 110 estruturas de GPCR´s descritas no Protein data Bank (PDB), responsáveis por ca. 50% dos biorreceptores dos fármacos contemporâneos, que produziram vendas de ca. US$ 180 bilhões, em 2018, e onde estão os receptores adrenérgicos, serotoninérgicos, dopaminérigicos, purinérgicos e adenosinérgicos, para citar somente alguns poucos.

A partir da virada do século, avanços tecnológicos permitiram a melhor capacitação instrumental, assim como a determinação de estruturas 3D de proteínas co-cristalizadas com diferentes ligantes. A descoberta da importância das quinases como possíveis alvos terapêuticos, favoreceu o reconhecimento da importância da flexibilidade molecular nas interações proteínas-ligantes & proteínas-proteínas, aliada às diversas estratégias novas de desenho de fármacos que se consolidam como aquela do uso de fragmentos moleculares (FBDD), virtual screening (VS), aprimorando o emprego do docking (ancoramento) molecular na triagem de coleções de compostos (quimiotecas, virtuais e/ou físicas). Estes temas serão tratados numa próxima postagem.

Aguardem!!

Cuidem-se! Salve a vacina!!!

        Obrigado por lerem.

segunda-feira, 11 de janeiro de 2021

Estratégias de desenho molecular: bioisosterismo não-clássico de anel

      Em época de trabalho em romeófice pude otimizar meus afazeres e consegui ler mais, não somente a literatura científica. Sou do tempo em que ao se abrir o pacote da embalagem de um novo livro, sentia-se a mesma alegria das crianças na noite de Natal, ao abrirem os presentes. Devo lhes salientar que com a vantagem de que ao abrir o pacote de um livro de Química Medicinal de capadura, me dava uma alegria a mais, agora olfativa, pois o “cheirinho” das páginas abertas pela primeira vez é indescritível. Dito isso, fica claro que reluto bastante em ler nas telas dos monitores os e-books que o preço do dólar atual me obriga a adquirir (quando posso!), assim como os papers que preciso ler, por dever de ofício. Enfim, reluto, mas leio no monitor...!

Desta forma revisitei alguns artigos que tratam das estratégias de desenho molecular da Química Medicinal, buscando investigar uma possível cronologia na relação entre o surgimento dos GPCR´s e quinases como alvos terapêuticos, por exemplo, a elucidação de suas estruturas 3D e o surgimento das estratégias X-DD (X- drug design), como:  LBDD, SBDD e FBDD.

Nestas leituras e releituras me deparei com o artigo publicado no J. Med. Chem. volume 55, de 2012, sobre novos isósteros cicloalquílicos (não aromáticos) da fenila. O artigo originado dos laboratórios Pfizer (Worldwide Research & Development), em Groton, refere-se, à página 3414 (DOI), ao sistema biciclo[1.1.1]pentano como um padrão molecular saturado capaz de substituir o anel fenílico como um bioisóstero por preservar o reconhecimento molecular pelo mesmo biorreceptor. 

A primeira vez que o li - não sou mais capaz de lembrar-me quando foi – fiquei muito intrigado pois este sistema bicíclico tem apenas átomos de C-sp3, embora sua arquitetura molecular mimetize o volume molecular da fenila (vide abaixo). Os autores deste artigo incluem alguns exemplos em que realizaram esta substituição isostérica - uma fenila pelo sistema bicíclico indicado - e observaram melhoria das propriedades PK & PD.

Em um dos exemplos descritos, o derivado BMS-708,163, descrito como um ligante dos receptores amilóides Ab42 com IC50 de 0,225 nM (vide abaixo), teve o grupamento flúor-fenila conjugado com o sistema 1,2,4-oxadiazola, substituído pelo biciclo[1.1.1]pentano, levando ao isóstero indicado na figura, com IC50 de 0,178 nM e um melhor perfil de solubilidade aquosa, permeabilidade passiva por biomembranas e superior Cmax, caracterizando uma autêntica troca bioisostérica.

     Investigando as propriedades moleculares do quimiotipo bicíclico, foi possível identificar a similaridade entre os comprimentos de ligação C-C no sistema bicíclico e aqueles dos C-sp2-Csp2 da fenila, resultando em volume molecular também semelhantes (figuras a seguir).

     

Os resultados descritos pelos pesquisadores da Pfizer, suportam a descrição original desta troca bioisostérica efetuada por Roberto Pelicciari e colaboradores, da Universidade de Peruggia, em 1996 [J. Med. Chem. 1996, 39, 2874] ao estudar ligantes de receptores centrais do glutamato.

         Diversos exemplos recentes de bioisósteros não-clássicos da fenila foram descritos [vide: EG Tse et al. J. Med. Chem. 2020, 63, 11585], tendo entre os cicloalquílicos o cubano, ciclopropano e ciclobutano, conforme ilustrado abaixo.



Cuidem-se!

Obrigado por lerem.

domingo, 6 de dezembro de 2020

Sobre o reposicionamento de fármacos

     Nestes tempos de pandemia é uma atitude sábia e cidadã cumprirmos com nossas obrigações sanitárias, seguindo ao pé da letra as recomendações dos infectologistas. Para tanto o recolhimento social criou hábitos de comunicarmo-nos de maneira virtual, inclusive para discussões profissionais, reuniões familiares e de trabalho. Muitos de nós atuam profissionalmente em regime especial de trabalho, como em romeófice.

Nestas condições tenho participado desde março deste ano de inúmeras palestras & conferências virtuais, em vários eventos, desde jornadas acadêmicas e congressos científicos, nacionais e internacionais, a mesas-redondas temáticas, muitas das vezes sobre aspectos dos fármacos relacionados à Covid-19. Nestas diversas apresentações, pude observar que um tema sempre acaba vindo à baila, a questão do reposicionamento de fármacos. Certamente motivada pela preocupação com a Covid-19 face a postura reducionista das autoridades do País.

Portanto, me pareceu conveniente tratar aqui, mesmo que brevemente, do reposicionamento de fármacos, mas sob a ótica de poder representar uma estratégia válida para se descobrirem novos medicamentos e portanto, de interesse da Química Medicinal.

  Não sendo especialista no tópico, procurei aprender o máximo sobre ele e o fiz pela leitura de um livro dedicado a isso, editado por Michael J. Barratt e Donald E. Frail, pesquisadores da Pfizer à época que criaram a Unidade de Descoberta de Indicações (Indications Discovery Unit). O livro intitula-se Drug Repositioning, publicado pela Wiley em 2012 (ISBN 9780470878279).

Sua leitura me deu acesso a muitas informações sobre a questão, situando-me sobre sua importância como estratégia de descoberta de medicamentos (i.e. drug discovery). Inúmeros exemplos estão lá, desde sinonímias (em inglês, claro) e a definição de reposicionamento de fármacos e.g. novos usos para antigas moléculas), até as classes terapêuticas que mais são objeto destes estudos (doenças orfãs, negligenciadas, câncer, entre outras). As estratégias de negócios adotadas por empresas pequenas ou não nesta área, inclusive daquelas menores e exclusivamente dedicadas ao reposicionamento de fármacos como objeto de seus negócios, são motivo de vários capítulos. Assim como, as diversas formas de parcerias e colaborações possíveis entre empresas e entre a academia e empresas, à nível internacional, para projetos de reposicionamento de fármacos.

Cabe menção aqui algumas moléculas que foram objeto de exemplos de sucesso em reposicionamento, merecendo novas indicações terapêuticas a partir de observações fortuitas, como era a motivação predominante no início destes estudos de reposicionamento de fármacos, até por volta de 2010. Outras, foram objeto de estudos planejados, sistematizados, empregando estratégias ou abordagens racionais que viabilizaram a identificação de novas indicações terapêuticas. O uso de técnicas de quimio- e bioinformática, combinadas ou não, foram aplicadas com sucesso em vários casos. 

Por exemplo, o ácido acetil salicílico (AAS), o fármaco sintético mais antigo (1898), e outro também  como cloroquina (1934) e mesmo a digoxina, datando do século 18,  foram reposicionados ou amplamente estudados para tal. A  cloroquina foi estudada em 393 doenças durante o período de 1948 a 2015 e pode ser considerada a campeã deste tipo de estudos, sem sucesso.

Explorando a enormidade de dados da literatura disponível em super-bancos de dados sobre uma dada doença, ou uma determinada molécula ou mesmo combinando molécula-doença, novas indicações terapêuticas foram descobertas aprovados pelas agências regulatórias e disponibilizadas para uso por pacientes, em prazos bem inferiores e a menor custos do que as inovações farmacêuticas radicais desenvolvidas pelos clássicos processos de drug-discovery.

Seria impossível mencionar todos os exemplos de sucesso identificáveis na literatura, mas para não os cansar demais nesta leitura, que corre o risco de começar a ficar muito chata, vou mencionar apenas a talidomida e o celecoxibe. Os dois resultaram em novas moléculas, modificadas por estratégias da Química Medicinal, viabilizando sua proteção patentária e transformando iniciativas de inovação incremental – reposicionamento de fármacos - em radical – novas entidades químicas - evidenciando a importância da Química Medicinal nestes casos.

Não é possível esgotar este tema num único post, porém espero ter situado a questão do reposicionamento de fármacos, indicando que pode representar uma estratégia válida da inovação farmacêutica, onde a Química Medicinal tem importantes contribuições a dar.

Boas Festas e obrigado por lerem.

Convite: Interessados em mais informações sobre Reposicionamento de Fármacos podem acompanhar minha próxima apresentação no Webinário do INCT-INOFAR, dia 10/12/2020 a partir das 18h00, seguindo o link informado no nosso Instagran: @inct_inofar



domingo, 18 de outubro de 2020

Sobre a intuição dos Químicos Medicinais na missão de inventar fármacos

 Há algum tempo adotei o distanciamento social, radical, como estratégia de proteção pessoal contra o novo Coronavírus, incluindo o distanciamento digital neste blog! Entretanto, desde a última postagem, sobre minha expectativa no reposicionamento do remdesevir como sendo uma molécula útil para minimizar o agravamento do estado de pacientes internados pela Covid-19, acumulei muita leitura, não mais sobre a SARS-CoV-2, como sobre vários aspectos relativos à Química Medicinal, propriamente dita. Desta feita, vou compartilhar algumas conclusões que fiz nestas diversas leituras neste período de recesso digital!

Muita coisa mudou desde que o início de minha carreira docente na UFRJ, em 1984, que interferiram com a evolução da Química Medicinal, principalmente quanto à tecnologia e automação e em especial na computação. Nos primeiros tempos da Química Medicinal, alguns termos ainda eram timidamente usados, como otimização do composto-protótipo, que teve seu uso impulsionado pelo estudo da relação entre a estrutura química e a atividade (SAR), ainda que de certa forma empírica e empregando bioensaios in vivo para avaliar a atividade farmacológica desejada das substâncias em estudo. Há época, muito pouca atenção, ou quase nenhuma, era dada à relação entre a estrutura química e as propriedades (SPR), o que só veio a acontecer de forma mais rotineira pela compreensão da importância dos fatores farmacocinéticos na escolha (go-no go) de um novo composto-protótipo, para que pudesse ser considerado como verdadeiramente promissor. Talvez uma década se passou para que uma mudança houvesse reduzido o uso do rato Wistar em bioensaios e favorecido a predominância gradual dos ensaios in vitro nas abordagens de otimização dos compostos-protótipos. Esta mudança, em minha visão, foi promovida pelo melhor e maior conhecimento molecular dos alvos terapêuticos, inclusive a nível 3D. Muito desta nova postura dos Químicos Medicinais de então, se deveu às novas técnicas desenvolvidas pelo emprego do computador - que de certa forma observou à mesma época, uma popularização, especialmente aqueles de uso pessoal. Assim também se popularizou o termo “computer-assisted drug design (CADD)” que, por sua vez, foi impulsionado por significativos avanços da biologia estrutural, notadamente na cristalografia de proteínas e na modelagem por computador. Nesta conjuntura surgem, à mesma época, termos que se popularizaram entre os Químicos Medicinais, como as expressões “structure-based drug design (SBDD)” e “ligand-based drug design (LBDD)”, sendo que nos laboratórios da indústria farmacêutica que inventa fármacos, todos esses esforços iniciais para o desenho de moléculas candidatas a fármacos, empregando técnicas computacionais observaram um certo sucesso, embora talvez menor do que esperavam.

Os avanços tecnológicos em robótica e a triagem de alto rendimento, resultantes, em grande parte, dos esforços de miniaturização e das técnicas biológicas capazes de testar milhares de compostos simultaneamente, em curto tempo, criaram novas e otimistas expectativas, que também falharam na taxa de sucesso prevista, muito devido à pouca diversidade química, insuficiente nas enormes bibliotecas de compostos que estavam sendo sintetizadas, selecionadas e utilizadas. A combinação de ferramentas de triagem de alto rendimento e técnicas de SBDD/LBDD possibilitaram novas técnicas para abordagens empíricas e orientadas ao desenho de novos padrões moleculares. Aliás, entendo que do emprego rotineiro destas denominações SBDD/LBDD, originaram-se as expressões “pequenas-moléculas” (small molecules) para os hits e ligantes identificados, que motivaram, por sua vez, o surgimento dos termos “scaffold”, “motif”, privilegiados (“privilleged”) ou não, em contraste com as “grande moléculas” (os biorreceptores).  

O crescimento da Farmacologia, inclusive Molecular e as contínuas melhorias tecnológicas nesta disciplina, irmã da Química Medicinal e também central no  complexo processo da descoberta de novos fármacos inovadores, levaram a uma nova postura nos estudos capazes de antecipar níveis de segurança no eventual futuro uso dos compostos-protótipos identificados que passaram a ser precocemente investigados neste sentido. Surgem neste período os termos “off-target” e os ensaios em painéis de alvos de maior “druggability” versus outros “alvos de alerta”, indicando possível risco de efeitos tóxicos. Ferramentas assessórias, como a popularização do uso do caderno de laboratório (notebook) eletrônico e emprego de técnicas de purificação e determinação de pureza instrumentalizadas, aumentaram a eficiência e a temporança para os químicos medicinais. Avanços tecnológicos adicionais em quimiometria permitiram o manuseio e a visualização rápida de grandes conjuntos de dados e a triagem mais ágil de uma maior diversidade dos espaços químicos utilizados. Entretanto, estas abordagens mais recentes ainda não resultaram em resultados de impacto significativo, embora tenham encontrado lugar no arsenal de ferramentas que permitem aos “caçadores de novos fármacos”, descobrirem novos reais candidatos a estudos clínicos.

Os Químicos Medicinais de hoje sabem quando e como aproveitar essas ferramentas para lidar com alvos de complexidade molecular crescente, incluindo aspectos conformacionais de difícil previsão, entre aqueles fatores mais relevantes para o reconhecimento molecular de ligantes eficazes.


Os especialistas projetam para o perfil dos medicamentos que serão utilizados nas próximas décadas do século 21, a coexistência no arsenal terapêutico das pequenas moléculas e dos biofármacos e antecipam que o potencial de benefícios na aplicação do aprendizado de máquina (“machine learning”) já está no horizonte e será muito útil ​​para acelerar a descoberta de novos medicamentos. Novas tecnologias de produção (3DP) também nos aproximam do uso personalizado de medicamentos, em futuro próximo.

Em minha perspectiva, inventar moléculas de uso terapêutico, principal missão dos Químicos Medicinais, será, como já é, uma atividade científica desenvolvida por pessoas e jamais será substituída pela inteligência artificial e suas múltiplas ferramentas, nem que venham a ser desenvolvidos (sic!) algoritmos capazes de “traduzirem” a intuição dos autênticos Químicos Medicinais. O discernimento, criatividade e julgamento do Químico Medicinal qualificado, continuarão a ser qualidades marcantes e essenciais para o sucesso na identificação de novas “pequenas moléculas” de interesse terapêutico, que ao contrário do adjetivo oriundo do Norte do hemisfério, continuarão a ser as “grandes” moléculas que mudaram, mudam e mudarão o mundo. Sempre!

Obrigado por lerem!!

Cuidem-se!