Novamente sobre o novo coronavirus 2019 (II)

O novo coronavirus 2019 (nCoV-19; Figura 1) provoca a síndrome respiratória aguda severa (SRAS-CoV-19), que muitos autores consideram como pneumonia grave, sendo responsável pela pandemia que vivemos neste ano de 2020.

O impacto dos números de pessoas infectadas não para de crescer dia a dia e no momento em que escrevo já ultrapassou 1 milhão de infectados com ca. 70.000 óbitos no mundo [link]. A capacidade de contágio deste vírus surpreendeu muitos especialistas e os políticos responsáveis pelas medidas de saúde pública dos diferentes países, que o subestimaram. No Brasil a pandemia tem se mostrado bastante severa com ca. 11.500 infectados e ca. 490 mortos, nesta data e os esforços de todos tem ajudado no controle da velocidade de contágio.

Infelizmente ainda não dispomos de armas terapêuticas – medicamentos ou vacinas – para seu combate, o que agrava sua periculosidade e letalidade. Surgem diariamente relatos de substâncias que teriam demonstrado efeitos sobre o nCoV-19, mas sem a necessária comprovação de eficácia e segurança. A primeira menção foi a cloroquina (1) e a hidroxicloroquina (2) [Liu, J, et al., Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov 2020, 6, 16 (2020). https://doi.org/10.1038/s41421-020-0156-0] . Esta última com indicação terapêutica para tratamento de quadros inflamatórios crônicos (e.g. artrite reumatoide), sendo classificada como um fármaco que modifica o quadro da doença reumática do paciente. A cloroquina, que lhe originou, é um fármaco com indicação original de antimalárico, que foi descoberta nos idos de 1939, a partir de informações obtidas dos soldados alemães capturados pelas forças militares aliadas no norte da África, durante a II Guerra  Mundial. A partir destas informações a santoquina (3) foi identificada como princípio ativo e estudada nos EUA até se chegar à cloroquina. Este fármaco se enquadra na classe dos derivados 4-aminoquinolínicos, subunidade inspirada na quinina (4), alcaloide majoritário de Cinchona officinalis, árvore sul-americana utilizada pelos nativos locais como antifebril, quando da colonização espanhola da América do Sul. A despeito de ser um medicamento antigo, a cloroquina tem sido investigada continuamente ao longo do tempo para novas eventuais indicações. Existem relatos de ensaios da cloroquina para 137 alvos-terapêuticos distintos, sendo um exemplo do interesse dos grupos de pesquisas, empresariais ou acadêmicos, que se dedicam à reposição de fármacos.

Os efeitos da cloroquina e da hidróxicloroquina sobre o nCoV-19 ainda não foram suficientemente comprovados e são bastante debatidos na literatura, comum e especializada. Alguns relatos indicam seus efeitos em pacientes com SRAS-nCoV-19, mas foram objeto de ensaios em pequeno número de pacientes, visto a dimensão alcançada pela pandemia no mundo, não sendo, portanto, validados. Outros relatos dedicam-se a estudos do uso destes derivados quinolínicos associados a outros fármacos antivirais, também estudados sobre o nCoV-19, como ribavarina, favipiravir [T-705], remdesivir [GS-5734], galidesevir [BCX4430].

Atualmente inúmeros grupos de pesquisa ao redor do mundo (e.g. Li G, De Clercq E., Nature Rev Drug Discov. 2020 (March 2020) v. 19, p. 149-150) estão estudando tenazmente várias abordagens terapêuticas possíveis para combater o nCoV-19, investigando possíveis alvos virais (e.g. 3-quimiotripsina-like protease; papaína-like protease; helicase; DNA polimerase;  glicoproteína de superfície spike [proteína S]), essenciais ao ciclo evolutivo do nCoV-19 (e.g. Yan, R. et al. Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. Science, 2020, (27 March 2020) v. 367, # 6485, p. 1444–1448), seja utilizando moléculas conhecidas ou inéditas, estas desenhadas in sílico a partir dos estudos computacionais com as estruturas 3D dos alvos, quando disponíveis. Alguns autores estimam que temos ca. 180 novas publicações semanais, sobre os diferentes aspectos do nCoV-19, algumas oriundas de laboratórios brasileiros.

Cabe menção a publicação recentemente feita por Liu e colaboradores (ACS Cent. Sci. 2020, 6, 315-331) do Chemical Abstract Service (CAS), uma divisão da American Chemical Society, que reuniram neste trabalho as informações publicadas sobre nCoV-19, incluindo as patentes e as substâncias disponíveis no CAS.

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Os produtos naturais e a Química Medicinal

     Os produtos naturais possuem uma enorme diversidade estrutural e química que não pode ser comparada a nenhuma biblioteca sintética de pequenas moléculas e continuam a inspirar novas descobertas na Química Medicinal.
     A história da medicina está repleta de notáveis passagens que ilustram como a descoberta de um produto natural impactou profundamente os avanços da terapêutica e inspirou a descoberta de novos medicamentos, originais molecularmente e inovadores terapeuticamente, atuando por novos mecanismos farmacológicos de ação (MoA).
      Vários exemplos, poderiam ilustrar estas afirmativas, especialmente entre os medicamentos anticâncer, como o placlitaxel e a camptotecina, ambos descritos por Wall e Wani, pesquisadores do NCI-EUA. Vários Nobelistas receberam o prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina e de Química, por suas excelentes contribuições científicas baseadas no estudo de produtos naturais. Podemos citar, Sir Alexander Fleming, Ernst B. Chain e Sir Howard Florey, premiados em 1945, pela descoberta da penicilina.
       A década de 50 do século passado, foi considerada por muitos autores como a Era de Ouro da descoberta de medicamentos de origem natural. Muito mais recentemente, o prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina foi concedido, em 2015, a William C Campbell, Satoshi Omura e Tu Youyou, três pesquisadores envolvidos no estudo de duas substâncias de origem natural como a avermectina e a artemisinina, que se tornaram importantes medicamentos para o controle de helmintoses e da malária, respectivamente.

 

     Neste post vou tratar de medicamentos analgésicos que se originaram de produtos naturais. Obviamente, um dos mais historicamente importantes produtos naturais, sob a ótica da Química Medicinal, não poderia ser outro além da morfina. Principal alcaloide do ópio, descrito em obras bizantinas, a morfina inspirou a descoberta de outros alcaloides estruturalmente relacionados, variando apenas na localização de grupos metilas em suas hidroxilas (e.g. codeína e tebaína). Se desde 1522, Paracelsus já mencionava as propriedades analgésicas do “elixir do ópio”, a morfina, foi isolada de Papaver somniferum, somente em 1804, por um farmacêutico alemão, Friedrich Setürner, que observando sua propriedade de provocar o sono a denominou morfina, homenageando Morfeu, o deus grego do sono. Em 1917, Setürner a comercializa como analgésico, através de sua companhia. Em 1927, é comercializada pela farmácia alemã que veio a ser a indústria farmacêutica Merck.

     A estrutura química da morfina só foi elucidada em 1925, por Sir Robert Robinson, juntamente com a codeína e a tebaína, mono- e bis-homólogos da morfina. Em 1952, Marshall Gates da Universidade de Rochester, descreveu a primeira síntese da morfina, 27 anos após sua estrutura ter sido descrita.

     Devido seus efeitos centrais promotores de dependência química, foi proscrita pela OMS sendo recomendado seu uso apenas em determinados casos de dores intensas. A identificação das propriedades alucinógenas do seu derivado diacetilado (heroína) reforçou o controle em seu uso. Inúmeras modificações estruturais foram introduzidas na molécula da morfina e em razão da presença de um álcool alilíco em sua estrutura, vários derivados rearranjados por tratamento ácido apresentavam estruturas mais simples. Destes estudos de degradação química identificou-se derivados 4-fenilpiperidinícos que preservavam as propriedades analgésicas centrais e vieram a produzir, em 1939, a meperidina (Demerol^R) primeiro analgésico sintético inspirado na morfina.



     No campo dos analgésicos naturais encontra-se a epibatidina, alcaloide isolado em 1970, por John W Daly, NIH-EUA, da secreção de defesa de sapos equatorianos da espécie Epipedobates tricolor.  Esta substância de pequeníssima abundância natural possui em sua estrutura características peculiares que muito dificultaram a elucidação de sua estrutura química. A saber, a presença de um fragmento molecular 6-cloropirídinico, até então nunca identificado num produto natural. Ademais, a natureza 1-aza-biciclo[3.2.2.]heptano do sistema biciclíco conectado à unidade aromática clorada, também contribuiu bastante para dificultar os trabalhos de Daly e colaboradores na elucidação estrutural da epibatidina. Uma vez identificada, evidenciou-se a similaridade molecular que tinha com a nicotina, indicando que possivelmente poderia ser um ligante de receptores nicotínicos da acetil-colina (n-AChR). Desta forma, Daly e colaboradores da Abbott foram capazes de descobrirem as potentes propriedades analgésicas desta substância que se mostrou 100 vezes mais potente do que a morfina. Inúmeros esforços de pesquisa, realizados pela Abbott, levaram a identificação da tebaniclina (ABT-594) poderosa substância analgésica inspirada na epibatidina que preserva a unidade 6-cloropiridina, agora apresentando uma unidade espaçadora de 2 átomos (O e C) antes do anel azetidínico, homologo inferior da pirrolidina presente na nicotina. Esta substância preservou as potentes propriedades analgésicas do produto natural original, mas apresentou severos efeitos gastroirritantes em estudos de fase 2 para uso como analgésico em quadros de dor neuropática. A partir destes estudos, iniciou-se na Abbott (EUA), uma linha de pesquisas visando a identificação de novos agentes analgésicos para tratamento da dor neuropática, em curso até hoje.

     Pelo que procurei demonstrar, os PN’s foram e ainda são importantes fontes de inspiração molecular para os Químicos Medicinais, na busca por novos medicamentos inovadores.

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O Surto do Coronavírus em Wuhan e os insumos farmacêuticos ativos (IFA´s)...

     Esta semana, precisamente em 04 de fevereiro, li num postcast do Chemical & Engineering News (C&EN), divulgado no web-site da American Chemical Society (ACS),  uma matéria sobre o possível impacto do surto de coronavírus, na China, sobre a produção de fármacos nos Estados Unidos. 

     Isso deve-se à dependência global que suas indústrias farmoquímicas e farmacêuticas têm nos insumos farmacêuticos ativos (IFA´s), dos fornecedores chineses. Claro que esta situação que  afeta o hemisfério norte, também afetará o sul do equador, pois as estratégias e dependência de fornecedores asiáticos de IFA´s, é, no mínimo, comparável por aqui.

 

     A Figura acima, ilustra que 13% dos IFA´s utilizados nos EUA (ca. 1.788 produtos) são oriundos de fornecedores chineses, sendo que 28% são produzidos em casa e outros 26% vêm da União Européia, 18% da Índia, 13% de outros lugares do mundo além de 2% do Canadá. Com a interdição de viagens na China, as auditorias regulares nos fornecedores chineses estão suspensas e com isso as exportações. O setor farmacêutico, em geral, trabalha com estoques de matéria-prima para 3 meses de produção, o que significa que por este período a mesma pode ser mantida, mas sem a necessária reposição, haverá impacto na produção, a curto termo.

       A quarentena determinada na cidade de Wuhan, principal cidade afetada pelo surto viral, tem repercutido na mobilidade das pessoas entre as principais cidades chinesas. Por exemplo, segundo especialistas, tendo ocorrido em janeiro (25), as comemorações do ano novo chinês, todos viajantes que se encontravam distantes de suas casas, foram bloqueados no retorno às suas cidades, entre eles muitos empregados de firmas farmoquímicas produtoras de IFA´s, localizadas em Macau, Dalian, Tianjin, entre outras, o que também afetou a capacidade produtiva dos fornecedores chineses de IFA´s.

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Outra vez, um início...

  Inicia-se mais um ano. Esta postagem representa a 77ª do blog e a primeira de 2020, portanto, e só por isso já seria motivo de hesitação na escolha do seu tema. Não me dou conta facilmente, hoje em dia, de coisas temporalmente determinantes..., pode ser apenas por puro instinto. Vai saber!? Mas o primeiro post de 2020, merece um comentário especial... Senão vejamos: estamos no ano em que o numeral da década está repetido: 2020! Todos nós que lemos estas palavras não teremos outra oportunidade para viver outro ano em que isso ocorra, pois o próximo será em 2121, daqui a 101 anos, em um novo século! Nenhum de nós, tampouco viveu a última vez, em 1919, há outros 101 anos..., então este ano já desenha este aspecto especial. Outro a ser comentado é que alguns de nós consideram-no o último da segunda década do século 21, enquanto outros o primeiro da terceira década...tudo isso já no terceiro Milênio!!! Todos estes argumentos temporais, quando me lembro, aumentam significativamente a importância do tema deste primeiro post de 2020, já no décimo ano deste blog!!!

   Como acabei me envolvendo com números no início deste post, decidi ficar entre eles. A Figura abaixo ilustra um aspecto numerológistico, bem próximo da Química Medicinal, referente ao dito “espaço químico” onde estão as moléculas dos fármacos!

  Segundo o Chemical Abstract Service, divisão da American Chemical Society, estão lá cadastradas ca. 69 milhões de compostos orgânicos, oriundos de 36 milhões de comunicações científicas e aproximadamente 340.000 patentes, dentre as 500 mil documentadas. Este espaço químico de compostos orgânicos, não corresponde ao total de moléculas com propriedades necessárias a serem possíveis fármacos (druggability) que segundo publicação recente no Journal of Organic Chemistry [A H Lipkus, Recent Changes in the Scaffold Diversity of Organic Chemistry As Seen in the CAS Registry, J Org Chem 2019, 84, 13948; doi.org/10.1021/acs.joc.9b02111] não observa mais do que 52% de diversidade química, por exemplo limitando-se àquelas com peso molecular inferior a 500 Da. Interessante que os mesmos autores descreveram em 2008 um artigo similar que permitiu a comparação do espaço químico nesta década.

  

  Estes números sugerem que a missão dos Químicos Medicinais em encontrar novos arcabouços moleculares, originais, com propriedades de druggability adequadas, constitui um desafio ainda a ser superado!

  Para concluir o primeiro post de 2020, parabenizo meus Colegas Farmacêuticos que celebram seu dia na mesma data que a Cidade do Rio de Janeiro o faz, na data de seu padroeiro: Salve, 20 de Janeiro!!! Aliás, especial parabéns a meus Colegas de Turma pois neste ano comemoramos o nosso Cinquentenário de Formatura!!!!

   Alô, Zumildes, Ida, Thaís, Maurílio, Odir, Cristina, Mônica, Etero, e todos mais: Aquele abraço!!!

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A caminho da 26ª Escola de Verão de Química Farmacêutica Medicinal...

Um blog que trata de aspectos relativos à descoberta de fármacos, incluí em seu radar temático, como um dos seus focos principais, a Química Medicinal. Cumpre lembrar que duas são as disciplinas centrais do processo de drug discovery (DD), a Química Medicinal, propriamente dita, e a Farmacologia. Neste sentido, ao aproximar-se o término de mais uma década deste século do terceiro milênio, iniciando-se mais um ano bissexto, o de 2020, quando a Escola de Verão em Química Farmacêutica Medicinal (EVQFM) atingirá sua 26ª edição, cabe, neste blog, um “editorial” sobre as 25 edições iniciais que tivemos o privilégio de coordenar, de forma ininterrupta, até sua última edição, realizada em janeiro desta ano de 2019.

Pensando em vinte e cinco edições seguidas, ano após ano, não nos damos conta que se trata de um quarto de século, em tempo. Não me parece pouca coisa, termos cumprido meta de tamanha responsabilidade, no contexto da formação em Química Medicinal de jovens brasileiros de diversas regiões de nosso País.  Calculo que tenhamos tido ao longo destes 25 anos, em torno de 3000 inscritos, nas edições da EVQFM, até aqui. Me ocorreu que nas últimas edições tínhamos muitos inscritos mais jovens que a própria EVQFM! Esta constatação tem grande significado, pois reafirma o privilégio e ressalta a responsabilidade em sua realização, sempre promovida pelo Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio), hoje no Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).

Tendo ficado à frente da Coordenação Científica destas 25 edições anuais da EVQFM do LASSBio, entendi que era o momento de encerrar esta contribuição à Química Medicinal brasileira e passar o bastão, conforme já mencionei aqui. Na próxima 26ª edição, sua coordenação estará sob a responsabilidade do meu Colega e amigo, Professor Carlos Alberto M. Fraga, que alternará, anualmente, com a Professora Lídia Moreira Lima, a Coordenação das edições por muitos 25 anos seguintes.

     Nesta 26ª contribuirei com um curso-curto (5h), dedicado a uma das estratégias da Química Medicinal de desenho ou modificação molecular que mais gosto: o bioisosterismo! Estou trabalhando com afinco em sua preparação, há algum tempo já. Neste período de organização e seleção de exemplos, buscando os  mais completos e didáticos, sempre zelando pela máxima aderência ao tema, tenho tido a oportunidade de ler e reler, numerosos e variados artigos sobre o tema, rastreados nas principais revistas científicas de Química Medicinal (e.g. Journal of Medicinal Chemistry, European Journal of Medicinal Chemistry, Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, Bioorganic Medicinal Chemistry). Pude constatar, nestas leituras e releituras, que alguns dos exemplos clássicos que incluímos, nas primeiras revisões sobre o tema, feitas com a Professora Lídia M. Lima (LASSBio), em 2005, no Current Medicinal Chemistry e, mais recentemente, em 2017, em Comprehensive Medicinal Chemistry III, continuam sendo necessários mencionar, mesmo nas versões atualizadas do tema, como este próximo curso-curto da 26ª EVQFM, em 2020. Esta observação, faço para fundamentar minha constatação de que em 25 anos da EVQFM, a Química Medicinal, como esperado, evoluiu enormemente, podendo dizer-se que se afastou do tempo dos ensaios fenotípicos, quando descobriu-se fármacos decisivos de fantástico impacto terapêutico (e.g. propranolol), para o processo racional de desenho e descoberta de novos fármacos (e.g imatinibe). Nesta trajetória, a tarefa da Química Medicinal de inventar novos fármacos, incluiu inúmeros instrumentos tecnológicos, aprimorou técnicas multidisciplinares, tornando-as uteis ao planejamento racional de novos arcabouços moleculares originais, que resultaram em novos fármacos inovadores terapeuticamente.

Em 25 anos da EVQFM (1994-2019) foram autorizados pela agência regulatória norte-americana, Federal Drug Administration (FDA), 631 novas entidades químicas para uso terapêutico, entre 1994 e 2018, prevendo-se, segundo especialistas (A Mullard, Nature Rev Drug Discov. 2019, 18, 85) mais ou menos 35 novos fármacos em 2019, o que totalizará ca. 666 novos fármacos no período. Considero este argumento convincente para ilustrar o dinamismo da inovação em fármacos, e da Química Medicinal, mas o surgimento de inúmeros novos termos no seu vocabulário, desde a primeira edição da EVQFM, também o reforçará. Por exemplo, lá nas primeiras edições da EVQFM não se conhecia o princípio de “estruturas privilegiadas”, nem o de “scaffold hopping” (este último ainda insuficientemente definido), mas adotava-se o bioisosterismo como estratégia de desenho molecular. Isso não o faz ultrapassado, mas ao contrário realça sua importância histórica e no curso-curto da 26ª EVQFM que ministrarei, tentarei convencer os participantes que o escolherem de seus aspectos contemporâneos.  

          Obrigado por lerem.