Mais inovação terapêutica recente: novos fármacos aprovados pela agência regulatória norte-americana (FDA) entre janeiro e julho de 2013

      Volto, conforme prometido no início da última postagem sobre o desenho das estruturas químicas através dos tempos, à temática da inovação terapêutica recente. Entretanto, desta vez serei mais sucinto que de hábito, pois vou apenas descrever as recentes inovações terapêuticas aprovadas pelo FDA norte-americano durante o primeiro semestre do corrente ano.
 

       Ao ler o último número da revista Nature Reviews of Drug Discovery no Portal de Periódicos da CAPES, me deparei com a matéria sobre este assunto. 

       Foram aprovados 13 novas entidades moleculares (NEM) no período. São considerados como entidades moleculares os fármacos e biofármacos, além de novas associações (01: fluticasone com vilanterol para doença pulmonar obstrutiva crônica) e na tabela abaixo incluí apenas as sete novas entidades químicas (NEC) que representam pequenas moléculas ou novos fármacos. Descartei os biofármacos (02; mipomersen e ado-trastuzumabe) e outros como contrastes (02) para diagnósticos e sais inorgânicos coordenados (01).
 

 

      Dentre os fármacos inovadores encontramos dois indicados para o controle da diabetes tipo-2, aliás comentados na penúltima postagem, como a canagliflozin e alogliptina. Temos ainda o fumarato de dimetila, fármaco comentado em uma postagem anterior, com indicação para o tratamento da esclerose múltipla, doença que não tem muitos recursos terapêuticos eficientes. Foi também aprovado o composto pomalidomida, derivado estruturalmente relacionado à talidomida, (e.g. 3-aminotalidomida), desenvolvido pela Celgene para tratamento do mieloma múltiplo. Foi aprovado ainda o ospemifene da empresa japonesa Shionogi, derivado estruturalmente relacionado ao tamoxifeno, com indicação principal para o controle da eventual dor, severa ou moderada, provocada pela relação sexual em mulheres na menopausa. Finalmente, dois novos tinibes com novos perfis de ação, foram desenvolvidos pela Glaxo Smith-Klyne (GSK) para o tratamento do melanoma metastático, ambos aprovados pelo FDA em maio do corrente. O dabrafenibe, atua inibindo a enzima B-Raf envolvida na proliferação celular e o trametinibe atua inibindo o sistema proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) e ERK (inibidor de MEK1 e MEK2) o que representa um novo mecanismo de ação para controlar o melanona metastático.

 

 

     O total de aprovações de novos fármacos inovadores pelo FDA, neste primeiro semestre de 2013, se equivale aquele de 2012, antecipando que, provavelmente, este ano o FDA igualará ou ultrapassará o total de aprovações de NEM de 2012, o que sugere que a indústria farmacêutica que inventa fármacos, parece estar recuperando sua criatividade e capacidade de inovação.  

          Obrigado por lerem. 

 

 

 

 



As estruturas químicas e os recursos para desenhá-las

Relendo um artigo de divulgação científica publicado este  ano, me deparei com alguns argumentos centrais do autor, sobre o avanço tecnológico que se observou na difusão da informação, com inúmeros novos recursos, além das redes sociais, capazes de distribuí-la eficiente e rapidamente. Não sei bem porque, fiz um link com a evolução que acompanhei no desenho das estruturas químicas de compostos orgânicos desde aquelas dos triterpenos tetracíclicos do tipo damarano de minha dissertação de mestrado, concluída em 1973, até as últimas, representadas em recente publicação oriunda do LASSBio. Achei que poderia ser interessante como leitura, o registro da evolução dos recursos para o desenho das estruturas químicas dos compostos orgânicos, que testemunhei, daquela época até hoje. Tomara que não me tenha equivocado, decidindo mudar, nesta vigésima-terceira postagem, a temática recentemente adotada, tratando das descobertas de novos fármacos, à qual retornarei na próxima.

        A Figura 1, abaixo, ilustra as estruturas dos compostos 3β,20(R)-diidroxidamar-24-eno e 20(R)-idroxidamar-24-en-3-ona isolados de Barbacenia bicolor Mart., em 1973, no então Centro de Pesquisas de Produtos Naturais (CPPN) da Universidade Federal do Rio de Janeiro. Este novo triterpeno tetracíclico descrito em minha dissertação de mestrado que foi realizada sob a orientação do Professor Benjamim Gilbert (vide foto).

Professor Benjamin Gilbert

 

 

 

 

Naquela época, o desenho das estruturas químicas dos inúmeros triterpenos tetracíclicos, contendo o sistema ciclopentanoperidrofenantreno, que foram incluídos na dissertação, desde a introdução - de maneira a estabelecer o estado-da-arte do tema - assim como aquelas dos diferentes produtos obtidos nas inúmeras transformações químicas feitas com os produtos naturais originais, necessárias à sua completa e inequívoca caracterização estrutural, foram realizados com uso de régua de estruturas (Figura 2). Então o plus da época!

        A aparência final das estruturas tais quais apareceram na dissertação “Triterpenos tetracíclicos de Barbacenia bicolor Mart”, era bastante conveniente, mas não possuíam, a despeito do hercúleo trabalho realizado, a mesma qualidade dos desenhos atuais. Vale registrar que à época, a tecnologia de cópias xerográficas era muito inicial e, portanto, caras. Por esta razão, as três vias da dissertação, exigidas para a defesa, foram todas originais, sendo as estruturas desenhadas três vezes cada uma! Neste período, 1973, o uso da tinta nanquim ainda era incipiente e por isso as estruturas foram desenhadas, uma a uma, empregando uma caneta esferográfica. Esta escolha abolia o risco de borrar o desenho, que muito facilmente ocorria com o uso das canetas a nanquim.

Em 1978, concluí meu doutoramento na Université Scientifique et Médicale de Grenoble na França, com uma tese tratando da síntese de novos análogos de prostaglandinas, intitulada “Synthèse totale de prostaglandines modifiées à partir del'alpha-tropolone”. O tema me levou a tratar de substâncias com 20 átomos de carbono, um terço a menos dos 30 presentes nos triterpenos do mestrado. Esta aparente involução, em termos de número de átomos de carbono no tema do doutorado em relação ao mestrado, poderia representar uma vantagem, pois economizava 10 átomos de carbono em cada estrutura, aparentemente facilitando o desenho das estruturas da tese. Ledo engano! O template de desenho (Figura 2) não possuía o esqueleto clássico das prostaglandinas, representado pelo ácido prostanóico, um derivado trans-orientado de um ciclopentano disubstituído por duas cadeias laterais de sete e oito átomos de carbono, respectivamente (Figura 3), fazendo com que o desenho destas estruturas fossem mais laboriosos que aquelas do mestrado, a despeito do menor número de átomos de carbono!

        Tendo sido uma tese de síntese e representando o resultado de quatro anos de trabalho de pesquisa, o número de estruturas químicas foi significativamente maior do que o da dissertação! Felizmente, na França as condições do laboratório de meu orientador, Professor Pierre Crabbé, eram favoráveis permitindo que se usasse template de estruturas e caneta nanquim, sendo as letras dos heteroátomos das estruturas desenhadas com decalque de símbolos químicos, inexistentes anos antes, durante o mestrado. Neste caso os heteroátomos eram datilografados, centralizados sobre as estruturas pré-desenhadas. Apenas um cuidado era extremamente necessário ter para prevenir borrar os desenhos, usar papel vegetal, que favorecia a rápida absorção da tinta e compatibilizar a espessura da letra-set comercial de símbolo químico com a ponta da caneta a ser usada. Foi fantástico, “editar” as ca. 220 páginas da tese, com a correta inserção das estruturas desenhadas a nanquim sobre papel vegetal, com todos heteroátomos decalcados e numeradas consecutivamente! A operação era de fato: recortar e colar! Uma eventual omissão, ou erro, obrigaria a renumerar todas as estruturas até aquele ponto, representando um trabalho a mais que não cabia no prazo disponível para completar a tese. A solução? Não errar! Não “esquecer” nenhuma estrutura de nenhum esquema ou figura da tese, trabalhando com redobrada atenção, a cada dia. Para ter um paralelo com as estruturas terpênicas da dissertação de mestrado, as prostaglandinas do doutorado também tinham vários centros estereogênicos! Mais um fator complicador.

        No início dos anos 80, do século XX, o must para elaborar textos datilografados, era o uso de máquinas de escrever elétricas providas de esferas intercambiáveis contendo distintos e necessários símbolos, inclusive o alfabeto grego, facilitando, sobremaneira, o trabalho de datilografia dos textos científicos.  Contrariamente ao que fazemos hoje, na redação de textos, que são digitados, àquela época ao invés de digitar nós datilografávamos! Os eventuais, irritantes e indesejados erros, eram corrigidos com líquidos corretores na própria página enquanto na máquina de escrever.

        Começaram a surgir, no final daquela década, os primeiros desktops com a “enorme” capacidade de 256 Mb de memória. À época empregavam-se drives de floppy-disk 8 onde ficavam os primeiros programas de edição de textos. Nesta época, predominavam os monitores de iôdo, que asseguravam o contraste de sua luz verde em fundo preto. Este incrível salto tecnológico na editoração de textos, indo das máquinas de escrever elétricas, onde a IBM com esferas “margaridas” era a mais cobiçada, para os “poderosos” computadores 386, foi seguido, temporalmente, dos primeiros programas de representação de estruturas químicas que surgem, importados no Brasil, no final da década de 80. Inicia-se aqui a “aposentadoria” dos modelos moleculares onde aprendi estereoquímica. Vale mencionar, que fui instruído por meu orientador de doutoramento a usar uma folha A4 de acetato, com o desenho feito com caneta hidrográfica colorida da principal estrutura química em estudo, pendurando-a, como um mobile, sobre a escrivaninha de trabalho e mudando a cada semana sua orientação pelos quatro lados da folha. Este hábito me ajudou a educar a visão tridimensional das estruturas químicas antes do uso dos computadores pessoais.

        De lá para cá, os avanços observados nos recursos de representação de estruturas químicas, orgânicas ou não, foram sensacionais, e olhando com os olhos de hoje, como se fazia há apenas 30 anos, a evolução foi fantástica. O sem número de softwares comerciais ou não, mais ou menos sofisticados, disponíveis atualmente para se desenharem as estruturas químicas e visualizarem-se, tridimensionalmente, as moléculas, são prova da evolução tecnológica observada neste setor.

        Obrigado por lerem.

 



 

 

 



 

Mais inovação terapêutica recente: gliflozins, uma nova classe de fármacos antidiabetes tipo-2

         A questão da inovação terapêutica volta à tona e diversas recentes publicações em prestigiosas revistas científicas registram os fortes sinais de recuperação da Big Pharma, que teve, em 2012, 33 novas aprovações pela agência regulatória norte-americana (Food and Drug Administration; FDA), alcançando os índices de 2003. Lendo uns e outros autores, aqui, ali e acolá, tenho observado que há uma grande redundância no pipeline das grandes empresas farmacêuticas que inventam fármacos. Assim é quase como um modismo, do tipo: “se eles fazem, nós também temos de fazer” que podemos entender a convergência de esforços de diferentes empresas farmacêuticas por uma mesma abordagem, para identificarem novos fármacos para determinada indicação terapêutica. Vários são os exemplos, nesta nova classe terapêutica, dos esforços de pesquisa da indústria farmacêutica realizados por   associações ou contratos de joint-venture. As parcerias reduzem os prejuízos de cada empresa associada, em caso de eventuais insucessos, sobretudo em projetos considerados de maior risco e talvez comprovem a cautela que passou a nortear as atividades de pesquisa na IF.     

         Nesta vigésima segunda postagem vamos tratar de uma nova classe de fármacos desenvolvidos para tratamento e controle da diabetes tipo-2, com indicação de uso associada à realização de exercícios físicos com orientação profissional e dieta controlada. Trata-se dos inibidores do co-transportador de glicose e sódio 2 (sodium-glucose co-transporter 2; SGLT2), que representa um novo mecanismo farmacológico de controle da taxa de açúcar no sangue.

     Estes fármacos que podemos denominar gliflozins são autênticas inovações inovadoras, isso mesmo, “inovações inovadoras”, pois são substâncias inéditas, com fragmentos moleculares compreendendo subunidade tri-hidróxipirana conectada a um sistema benzílico substituído e atuam, no controle da glicose sanguínea, por mecanismo farmacológico de ação original. São, portanto, merecedores da redundância.  Esta nova classe terapêutica, ilustra muito bem uma das novas estratégias adotadas pela Big Pharma para a cadeia de inovação radical em fármacos, visando superar a recente crise diagnosticada por inúmeros e distintos especialistas. Estas ações de inovação aberta,  se fazem através alianças entre grandes empresas e, ao mesmo tempo, ilustram o acirrado nível de competitividade e rivalidade entre as empresas farmacêuticas que inventam fármacos inovadores. Para compreender bem esta realidade basta identificar a similaridade molecular existente entre os fármacos desta classe ilustrados na Figura.

      Se considerarmos as estruturas químicas do dapagliflozin e do empagliflozin, observamos uma similaridade molecular gritante, representada pela presença dos fragmentos tri-hidróxipirana, emoldurado por azul e do sistema benzílico funcionalizado (em laranja), além do anel fenoxílico para-substituído. A semelhança estrutural dentre estes fármacos cessa apenas na natureza do substituinte alquila do éter de fenol para-substituído (A) terminal, ressaltando-se que até o átomo de halogênio do sistema benzílico é o mesmo, nas mesma posição do anel. Todos os fármacos descritos na Figura, possuem elevada semelhança estrutural pois se observarmos o canaglifluzin, detectamos a presença de um anel tiofênico (B) conectado ao sistema benzílico substituído, isóstero do anel fenila presente no empaglifluzin, dapaglifluzin, tofoglifluzin e luseoglifluzin. No ipraglifluzin houve a fusão do anel tiofênico do canagliflozin com o grupo fenila substituído, resultando num anel aromático benzotiofênico. As demais variações estruturais nesta classe são singelas e sugerem que um grupamento farmacofórico desta classe, reside na unidade tri-hidróxipirana ou tri-hidróxi-tetraidro-2H-tiopirana, esta última presente no luseoglifluzin.   

         Outrossim, as estruturas químicas dos fármacos ilustradas na Figura, além de comprovarem a capacidade da IF em desenvolver me-too com extrema agilidade, atestam a adoção da estratégia de parcerias, pois o empagliflozin foi desenvolvido por uma parceria entre Boehringer Ingelheim e Eli Lilly e encontra-se em fase de estudos para aprovação de uso pelas agências americanas e européias. Por sua vez, o tofoglicofluzin foi resultado de associação entre a empresa japonesa Chugai e a Sanofi, enquanto que o ipraglicofluzin, rivalizando com todos, é resultado de parceria entre Astellas e Kotobuki Pharmaceutical e teve seu dossiê depositado para apreciação pelas agências européia e japonesa, em março de 2013.

         Em novembro de 2012, foi aprovada na agência regulatória européia o dapagliflozin (Forxiga^R), também desenvolvido em parceria desta feita entre AstraZeneca e Bristol-Myers Squibb. Apresentando efeitos adversos  que favoreciam infecções genito-urinárias, pancreatite e maior risco cardiovascular (CV), este primeiro inibidor de SGLT2 foi rejeitado pelo FDA, por falta de segurança em seu uso. Entretanto, em 29 de março de 2013, esta agência regulatória aprovou o canagliflozin (Invokana^R), desenvolvido pela Janssen/J&J que representa o primeiro fármaco desta classe aprovado pela agência norte-americana como autêntica inovação terapêutica capaz de melhorar a condição de milhões de pacientes com diabetes tipo-2,  doença crônica que pode trazer severas complicações provocadas pela elevação da taxa de açúcar no sangue, tais como lesões renais ou do sistema nervoso central, além de cegueira e eventuais danos cardíacos.

         Obrigado por lerem.

Mais história de inovação terapêutica recente: fumarato de dimetila (FDM, TecfideraR)

    

     Nesta vigésima-primeira postagem, vou apresentar-lhes a substância que corresponde a estrutura química acima. Trata-se do fumarato de dimetila (FDM), medicamento aprovado agora em 27 de março de 2013, pela agência reguladora norte-americana Food and Drug Administration (FDA), para o tratamento de adultos com esclerose múltipla (EM) reincidente.

     Devo dizer que minha primeira reação ao ver a estrutura foi de surpresa ou espanto! Por quê? Pela natureza da estrutura e a simplicidade da molécula! Esta estrutura química é de uma simplicidade fantástica, ridicularizando estruturas de outros fármacos importantes terapeuticamente e mercadologicamente, como o placlitaxel (TaxolR), a atorvastatina (LipitorR) e o imatinibe (GleevecR), para citar apenas estes, todos já comentados aqui, anteriormente.

     Alguns especialistas, envolvidos com o desenho de moléculas de novos fármacos, consideram que estas moléculas devam ter características críticas especialmente relacionadas às propriedades físico-químicas que, obviamente, são determinadas por seus fatores estruturais para poderem, eventualmente, virem a ser novos fármacos. Desde Lipinsky, inúmeras regras de diversas naturezas, foram estabelecidas e definidas como cruciais para que uma molécula, se respeitosa, pudesse almejar a vir a ser um fármaco! Foi assim que entramos na “Era das Regras” na Química Medicinal! Hajam regras! A “Regra dos 5”, foi a do início, também conhecida como regra de Lipinsky e tornou-se uma regra inviolável para toda molécula que se pretendesse ser um novo fármaco. Algo do tipo: ter no mínimo cinco sítios aceptores de ligações-H; de cinco a dez sítios doadores de ligações-H (múltiplo de cinco); não mais do que cinco anéis (nada a ver com Harry Potter...!); menos de 500 unidades de massa atômica de peso molecular..., mas isso é outro papo! Entretanto, apenas por estes pontos mencionados da “Regra dos 5”, vê-se que o FDM não foi respeitoso e saiu da bancada do laboratório e tomou lugar na prateleira da farmácia, a despeito de sua estrutura química bastante simples de uma molécula desrespeitosa! Foram tantas as regras e as equações que se afundaram a criatividade e a capacidade de se inventarem moléculas “obedientes” que seguissem as regras e, portanto, virassem fármacos! Não somente fármacos, mas se possível fármacos de sucesso. Não de sucesso terapêutico, apenas, mas autênticos futuros blockbusters que a indústria farmacêutica tanto busca, no momento, embora não confesse! Entretanto, se esqueceram de combinar com elas! Com as moléculas! Estas, por sua vez, como não são bobas e não estão nem aí prá estas regras todas, nem prá Lipinsky nenhum, nem tomaram conhecimento do destino previamente estabelecido e anunciado, de virem a ser novos fármacos de sucesso e eis que, neste contexto, assim como prá bagunçar o coreto, surge o fumarato de dimetila (FDM)! Acho desafiador aplicar quaisquer das ditas regras e identificar propriedades “farmacoloides” (não consegui melhor termo para “drugable”...., embora não goste muito deste pois lembra-me o Debi & Loide!) na molécula desta substância, que já frequentava os diferentes balões de várias ilustres bancadas, em diversos laboratórios, famosos ou não, de química orgânica, mundo afora e que por sua natureza estrutural de um éster alfa,beta-insaturado que se preza, de fórmula C6H8O4 - mais singela, diga-se de passagem, que o ácido acetilsalicílico (AAS) - é um excelente aceptor de Michael. Como tal sofre reações de adição nucleofílica, inclusive com glutationa (GSH) da biofase, produzindo adutos estáveis! Além disso, inúmeras reações de Diels-Alder envolvem o FDM que é um ótimo dienófilo, face à reatividade de seu sistema vinilidênico de configuração trans, duplamente ativado pelas carboxilas, produzindo estereoespecificamente esqueletos cíclicos de carbono, bem mais complexos, como o norborneno, quando condensado com dienos como o ciclopentadieno. Além do que, sendo um éster duplo, sofre hidrólise química e enzimática, total ou parcial, sendo substrato para esterases, que produzem in vivo o fumarato monometílico, substância que também apresenta propriedades imunomoduladoras e antioxidantes, embora inferiores ao FDM. Interessante assinalar que o FDM é capaz de provocar reações alérgicas na pele de algumas pessoas, pelo simples contato, tendo sido por isso banido da formulação de diversos produtos caseiros na Europa. Entretanto, em 21 de março deste ano, a agência europeia EMA, também aprovou o uso oral do DMF para o tratamento da EM.

     A utilização terapêutica de ésteres do ácido fumárico (EAF), inclusive do FDM, foi descrita pela primeira vez, em 1959, pelo químico alemão W. Schweckendiek, que descreveu melhoras em sua psoríase pelo tratamento com FDM.

     Fármacos para doenças consideradas raras têm tratamento diferenciado em agências regulatórias como o FDA, tendo trâmite acelerado em sua apreciação. Assim que no mês passado, como dito no início, foi aprovado pelo FDA o TecfideraR ou seja cápsulas orais de FDM, comercializadas pela Biogen Idec, empresa de biotecnologia norte-americana, para uso em quadros de EM reincidente.

     Interessante assinalar que o custo anual previsto pela empresa para o tratamento da EM com este novo fármaco será de ca. US$ 54.900,00, ou de US$ 4.575,00/mês ou R$ 9200,00/mês, valores próximos dos US$ 60.000,00/ano (=R$ 120.000,00) que custa o tratamento com GilenyaR (fingolimode da Novartis), um fármaco imunoregulador ou dos US$ 51.000,00 (=R$ 102.000,00) anuais para o tratamento da EM com o AubagioR (teriflunomida, metabólito ativo da leflunamida, Sanofi), também um fármaco imunoregulador que atua sobre a dihidroorotato desidrogenase. Também é bastante interessante observar que o FDM comprado de fornecedores químicos chega a custar ca. US$ 56,20 ou R$ 112,40 por kilograma! Uma rápida visão destes valores indica que o preço do tratamento da EM com TecfideraR, com cápsulas de 240 mg cada, não pode ter sido determinado pelos custos de produção, visto o preço da matéria-prima que por kilograma pode render ca. 4000 cápsulas! Talvez seja, este exemplo, um dos mais valiosos de como se agrega valia ao transformar-se um fármaco em medicamento, dando razão às empresas farmoquímicas quando se classificam como “primos pobres” da cadeia de inovação em fármacos e medicamentos. Inovar em fármacos dá grana! E como dá! E olha que o FDM tem apenas seis átomos de carbono... nada mais! Pode?!

Obrigado por ler!

Mais história de inovação terapêutica recente: a descoberta do crizotinibe

Esta postagem é a vigésima deste blog às vésperas da Páscoa de 2013, cabendo iniciá-la com votos de uma Feliz Páscoa a todos e a todas.

  
 
     Vamos tratar agora da descoberta do crizotinibe, um importante fármaco anticâncer que foi aprovado pelo Food and Drug Administration dos EUA, em agosto de 2011. Este novo tinibe teve indicação preferencial para o câncer de pulmão que representa a segunda mais importante forma da doença, vindo em seguida ao câncer de próstata em homens e da mama em mulheres. O câncer de pulmão pode ser classificado em dois tipos relativo à natureza das células envolvidas. Aqueles de pequenas células e outras formas de células não pequenas (NSCLC do inglês: non-small cell lung cancer), que é majoritário. Este tipo de tumor corresponde a um grupo heterogêneo, composto de três tipos histológicos principais e distintos, a saber: carcinoma epidermóide, adenocarcinoma e carcinoma de grandes células que acomete cerca de 75% dos pacientes diagnosticados com câncer de pulmão. O tratamento do NSCLC têm sido realizado utilizando fármacos organo-platina que, infelizmente, não permitem uma sobrevida superior a um ano para os pacientes. Outra opção compreende o emprego de antagonistas do receptor do fator de crescimento da epiderme (EGFR) e inibidores de tirosina quinase como o gefitinibe e o erlotinibe. O crizotinibe é um derivado 2-amino-3-benziloxi-5-aril-piridina desenvolvido pela Pfizer e comercializado com o nome XalkoriR. Este fármaco é um inibidor dual de tirosina quinase (TK´s), atuando competitivamente no sítio do ATP desta classe de enzimas, em concentração nanomolar, especialmente sobre a c-MET (fator de transição epitelial-mesenquimal) tirosina quinase e a do linfoma aplástico (ALK), com IC50 de 8 e 20 nM, respectivamente. A concentração em que o crizotinibe atua sobre outras quinases é cem vezes maior, no mínimo, do que aquela observada sobre seus alvos preferenciais o que assegura elevada seletividade. Vale mencionar que em ensaios pré-clínicos este fármaco promoveu a regressão de tumores severos em pulmões de ratos tratados por 15 dias com 100 mg/kg/dia. Em ensaios clínicos o crizotinibe permitiu sobrevida superior a um ano em 77% dos pacientes e de dois anos em 64% dos pacientes, quando tratados com 250 mg/dia p.o..
O custo médio deste tratamento pode atingir ca. R$20000,00 (vinte mil reais)/mês.
 
   O crizotinibe é resultado de um programa de pesquisas em Química Medicinal aplicando a estratégia de desenho molecular baseado na estrutura do alvo terapêutico (SBDD, do inglês: structure base drug design), especificamente o sítio quinase da c-MET, não fosforilada. Empregando técnicas de co-cristaliação em ligantes da classe das indolil-2-onas, subunidade estrutural presente em eficientes inibidores de TK eleito como protótipo, como o sunitinibe, também patente da Pfizer e aprovado para tratamento de tumores de estômago, a estrutura inicial foi otimizada. Foi observado, ainda, nestes estudos, que a introdução de substituintes nas posições 4 e 5 do anel indolinônico do ligante indolil-2-ona, permitia a modulação da atividade sobre c-MET, tendo sido identificado o derivado sulfonamídico como mais eficiente (Figura). A partir desta substância, modificações moleculares ao nível da função sulfonamida levaram ao composto simplificado 1 (PHA-665752), apresentando uma função metilenosulfona entre o terminal fenil-halogenado e o sistema indolinônico, além de alterações ao nível da amida piperazínica. Esta substância foi bastante eficaz ao inibir a c-MET, atuando em concentração de 8 nM. Estudos de co-cristalização deste composto com a c-MET orientaram às modificações moleculares posteriores que foram introduzidas alterando a natureza indolinônica original e sacrificando a função sulfona. Estas alterações levaram ao novo padrão molecular presente no crizotinibe, que apresentou o perfil de atividade duplo desejado, atuando sobre a c-MET, praticamente na mesma concentração do precursor 1 e na quinase ALK em concentração de 20 nM.

 

  A rota de síntese utilizada para a preparação do crizotinibe está ilustrada a seguir.

 A partir da acetofenona dicloro-fluoroda, reduzida enantiosseletivamente por meio de esterases de fígado de porco, a pH 7 em tampão de fosfato, produziu-se o (S)-álcool em 99% de excesso enantiomérico. Reação de Mitsunobu do álcool quiral com 3-hidróxi-2-nitropiridina forneceu o nitro-éter em ótimo rendimento. Redução em condições de hidrogenação catalítica, utilizando níquel, produziu o derivado amminopiridiníco que, em seguida foi substrato para a reação de Suzuki com o pinacol-boronato pirazólico protegido com N-Boc. Finalmente, desproteção da subunidade piperidínica com tratamento ácido e cristalização em n-heptano, forneceu o crizotinibe em bons rendimentos globais nesta rota sintética escalonada para 20 kg.

 

 

Este fármaco representa significativo recurso terapêutico para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas, estando programada para este ano de 2013, a entrega do dossiê à ANVISA visando seu uso no País.

Obrigado por ler.

____________________________________________       

1.  PD de Koning et al., Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1018