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Mais sobre os carbamatos & os fármacos

Neste post, próximo a mais um Natal, vou exemplificar como podem os grupos funcionais cooperarem, de forma a promoverem a formação de espécies químicas de reatividade distinta de cada um isoladamente. O exemplo que vou utilizar é o da mitomicina C, quimioterápico oncolítico de origem natural, descrito em 1950, por pesquisadores japoneses, isolado de cepas de   Streptomyces caespitosus.  Este fármaco possui em seu esqueleto tetracíclico, grupos funcionais distintos como carbamato primário (em azul), a função para-quinona (em lilás) e um grupo aziridina (em verde) - análogo aos epóxidos, mas nitrogenado.

     O estudo do mecanismo molecular de sua ação, como agente intercalante do DNA, evidenciou a formação de aduto covalente duplo, distinto daquele simples que se originaria da reação nucleofílica com bases nitrogenadas do DNA, sobre o anel aziridínico, conforme ilustrado a seguir:

  O grupo funcional aziridina (em verde), possui elevada tensão angular em seu ciclo de três membros nitrogenado, pois tendo hibridação sp³ de ângulo 109,5⁰ característicos, apresenta ângulo de ligação em 60⁰, que atribui ao sistema aziridínico, sua elevada reatividade, mimetizando o de um epóxido.
  O estudo do mecanismo molecular de ação da mitomicina C (V.N. Iyer, W. Szybalski, Proc. Nat. Acd. Sci 1963, 50, 355) evidenciou que a formação do aduto nucleofílico duplo, envolve a cooperação de todas suas funcionalidades. A figura seguinte exemplifica isso:

 

Ao nível da função para-quinona (em lilás) ocorre uma biorredução, produzindo o intermediário reativo bis-fenolíco. Em seguida, esta espécie sofre eliminação de HOMe, produzindo um iminium no sistema biciclo[3.3.0]aza-octano contido no padrão tetracíclico da mitomicina C. A subsequente abstração de H_a leva à formação do intermediário estirênico ativado que, em seguida, tem o hidrogênio ácido de uma das hidroxilas fenólicas abstraído por base, levando ao substrato reativo da primeira adição nucleofílica do tipo 1,6 por base nitrogenada do DNA, sobre a função dienona transiente. O primeiro aduto mitomicina C-DNA é bioformado, apresentando uma função carbamato alílica, que pode então contribuir para a formação do aza-dieno intermediário, substrato para o segundo ataque nucleofílico, agora intramolecular, promovido pelo aduto inicial, produzindo a espécie final bis-aduto mitomicina C-DNA.

            Este mecanismo molecular racionaliza uma possibilidade para explicar a ação deste fármaco ao nível do DNA. A mitomicina C atua, devido sua reatividade química, em outros alvos terapêuticos (e.g. tioredoxina redutase; M.M. Paz et al., Chem. Res. Toxicol. 2012, 25, 1502) sendo, portanto, um fármaco multialvo.
     Este exemplo ilustra como a elucidação do mecanismo molecular de ação de um fármaco, através do conhecimento da participação dos grupos funcionais, que neste caso de forma cooperativa, modifica a reatividade de cada um, produzindo espécies reativas próprias, responsáveis por mecanismos moleculares de ação distintos daquele se considerada a reatividade de cada grupamento funcional, isoladamente. Neste post utilizando um fármaco natural polifuncionalizado – mitomicina C – identificamos a função carbamato primário que, em processo envolvendo os outros grupos funcionais da molécula – para-quinona e aziridina – é ativado ao carbamato alílico, que atua como grupamento abandonador, de caráter farmacofórico, para promover a formação do intermediário eletrofílico transiente que produziu o aduto duplo mitomicina C-DNA, em processo de bioativação redutiva enzimática, único.
           Obrigado por lerem.

Funções & isótopos...

Nesta nova postagem, seguindo fiel à linha proposta de ilustrar o espaço químico que os grupos funcionais ocupam nas estruturas dos fármacos, identifiquei alguns aspectos interessantes em postagens anteriores, que vou citar.   

Na postagem de 01 de junho de 2017, intitulada “Os elementos químicos e os fármacos: o boro” exemplifiquei alguns fármacos com o elemento químico boro (B). Esclareço isso porque, considerando que são poucos os fármacos que possuem este elemento, seria interessante agora, identificar os grupos funcionais em que participam, ampliando o espaço químico dos fármacos. Na trilha dos elementos químicos “exóticos”, presentes nas estruturas químicas dos fármacos, dediquei numa outra postagem, de 01 de junho de 2017, o elemento deutério (“Novo fármaco deuterado”). Lá, tratei do primeiro fármaco com este elemento, aprovado pelo FDA (agência regulatória norte-americana). De lá para cá, não identifiquei na literatura, nenhuma menção a existência de exemplos de fármacos ou candidatos com estes dois elementos “exóticos”, numa mesma estrutura química. Fica registrada então, esta dica de possível inovação estrutural... Ressalto que não afirmei que não existe, mas que ignoro a existência... 

Se entre aqueles fármacos com B, encontramos a função ácido borônico (-B(OH)₂) ou oxaborolas/benzoxaborolas (Figura abaixo), entre aqueles contendo deutério, não temos uma nomenclatura específica (deuterados?).

Estes últimos, contendo D, começaram a surgir em estratégias reposicionamento de fármacos (drug repositioning), explorando o efeito isotópico que a troca de H por D promove. Este efeito se manifesta principalmente, nas etapas de oxidação metabólica, pois devido a maior energia da ligação C-D X C-H, a velocidade da ação do complexo oxidativo CYP450 se reduz e, em consequência, a vida-média dos fármacos isotópicos são prolongadas viz-à-viz os análogos não deuterados.

Um exemplo deste efeito de aumento da vida-média de um fármaco deuterado (além daquele incluído na postagem inicial mencionada acima) está representado pelo análogo deuterado do fármaco sedativo indiplon, agonista alostérico dos receptores GABA_A cujo análogo com D₃ tem a vida-média dobrada.



 Este efeito se observa também nos D-análogos: D₁₅-atazanavir, D₉-venlafaxina e D₄-paroxetine.

Muito obrigado por lerem. 

Os carbamatos & os fármacos

      A função carbamato, representada pela “hidroxilação” do carbono de uma amida = HO-C=O-NH₂  (originando o ácido carbâmico), tem enorme importância em Química Medicinal, sendo parte da estrutura de várias moléculas de fármacos e de pró-fármacos. Denomina-se também uretanas, embora esta denominação não seja muito empregada. É uma função química presente em outros tipos de compostos bioativos como pesticidas e em determinados tipos de polímeros. Tem grande aplicação em síntese orgânica, empregado como grupo protetor de aminas (e.g N-BOC), o que evidencia a facilidade de sua síntese.

      Sua presença na estrutura química de pró-fármacos (e.g. irinotecano) já indica que é uma função lábil, dependendo da natureza de seus substituintes.

       O irinotecano é um carbamato sintético produzido com o nome fantasia Camptosar^R como o cloridrato de irinotecano triidratado. Foi inspirado no produto natural camptotecina, alcaloide quinolínico isolado e identificado por Monroe Wall e Mansukh C. Wan, pesquisadores do Research Triangle Institute na Carolina do Norte, USA. O irinotecano é um pró-fármaco que sob ação da carboxiesterase-2 (CES-2), produz o derivado ativo inibidor de topoisomerase-1, com indicações para o controle do câncer colorretal, conforme ilustra a figura a seguir.

     A estrutura química dos carbamatos evidência a possibilidade de termos formas tautoméricas e conformêros, que podem  ter relevância significativa no reconhecimento molecular pelos biorreceptores. Ambas podem orientar de forma decisiva os pontos farmacofóricos envolvidos em interações de hidrogênio com sítios de eventuais biorreceptores. A figura abaixo ilustra isto.

     O tautômero a, predominante, difere de b pela alteração do ponto farmacofórico aceptor-H de hibridação sp², representado pela carbonila amídica que está ausente no tautômero b. No que se refere aos confôrmeros anti e syn, vê-se que a posição do doador-H tem alteração marcante, ficando do mesmo lado na conformação syn e em lados opostos na anti. Este equilíbrio conformacional é decisivo para a existência de formas diméricas, possíveis para o confôrmero syn, como visto na figura a seguir.

     Inúmeros fármacos possuem função carbamato:  mitomycin C (1950), mebendazole (1971), cefoxitina (1972), albendazole (1975), linelozido (1978), docetaxel (1995), zafirlucast (1996), ritonavir (1996), amprenavir (1999), irinotecano (1996), rivastigmina (1997), efavirenz (1998), atazanavir (2003), darunavir (2006), brecanavir (2006), etinostat (2013), ledipasvir (2014) e daclatasvir (2015), entre outros.

No próximo post veremos per-se alguns dos fármacos citados.

Obrigado por lerem.

 

 

Fármacos Alênicos

  A função aleno -C=C=C- é uma função orgânica insaturada com duas ligações duplas cumuladas, i.e. com um átomo de carbono comum às duas insaturações, podendo ser classificado como dienos cumulados. Desta forma, contém no mínimo três átomos de carbono, sendo que o átomo central tem hibridação sp enquanto que os outros dois são sp². Desta forma, os alenos podem resultar da tautomeria de um derivado acetilênico e apresentam reatividade química comparável.

  Investigando a literatura, observa-se poucos fármacos alênicos, provavelmente devido ao seu caráter eletrofílico que introduz uma grande reatividade frente a nucleofilos biológicos, o que pode resultar em reduzida estabilidade in vivo. Em contraste, este atributo molecular pode indicar que a função aleno possa ser considerada um fragmento molecular reativo, útil no desenho de candidatos a fármacos inibidores enzimáticos irreversíveis, pela formação de ligações covalentes com nucleofilos seletivos.

A figura abaixo ilustra dois fármacos alênicos da classe dos análogos de prostaglandinas modificadas.

 O primeiro derivado, denominado prostaleno, foi desenhado como um pró-fármaco éster metílico do ácido correspondente, análogo de prostaglandina (PG) D⁶-(R)-15-metil-PGE₂ descrito como fraco broncoconstrictor, com propriedades contrácteis uterinas. Ensaios in vivo confirmaram este perfil farmacológico sugerindo sua utilização como co-adjuvante na indução do parto. Foi licenciado para emprego veterinário em diversos países, para utilização na sincronização do estro em fecundação artificial de bovinos. O femprostaleno, surgiu posteriormente, visando otimizar o perfil agonista de receptores de PGE (EP) no útero, adotando como estratégia de proteção da hidroxila lábil ao metabolismo plasmático em C-15, a introdução do fragmento molecular fenoxila em C-16, ao invés da metilação em C-15 conforme feito no prostaleno. Desta forma, preservou-se a natureza secundária da hidroxila de C-15, idêntica às PG´s naturais, mas introduziu-se um atributo estérico, representado pela fenoxila em C-16, capaz de proteger a hidroxila em C-15 da ação da enzima prostaglandina-desidrogenase (PGDH), principal agente de desativação desta classe de icosanóides. Os resultados obtidos indicaram que os objetivos desejados foram alcançados, havendo potencialização dos efeitos agonistas EP mas não o suficiente para merecer autorização para uso humano. Desta forma, ambos fármacos alênicos descritos são de uso veterinário, autorizados em vários países. 

  Recentemente, a compreensão de que inibidores covalentes possuem perfil terapêutico desejado para inibição enzimática irreversível, especialmente quando envolvidas na proliferação celular, permitiu a inclusão de fragmentos moleculares reativos em candidatos a fármacos. Diversos derivados 4-aminoquinazolínicos funcionalizados se encontram dentre os inibidores duais de tirosina-cinases (TK´s), classe de agentes oncolíticos validados como fármacos uteis no controle de vários tipos de tumores sólidos. O erlotinibe (Tacerva^R), ilustrado abaixo, é um destes representantes, atuando como bloqueador do receptor do fator de crescimento epitelial (EGFR). Este fármaco possui em sua estrutura química um resíduo acetilênico, substituindo o anel fenila do fragmento farmacofórico 4-aminoquinazolínico funcionalizado. Em 2008, Ban e colaboradores^& descreveram o derivado isóstero correspondente, substituindo o resíduo acetilênico por um grupamento aleno, conforme visto na figura abaixo. Os resultados biológicos descritos para alguns dos compostos obtidos, indicaram os efeitos desejados como ligantes de EGFR, inibindo a proliferação celular em modelos celulares.

Pelo visto neste post, iniciamos a descrição de algumas funções orgânicas não muito convencionais nas estruturas dos fármacos contemporâneos.

Obrigado por lerem.

& Ban et al., Allene as an alternative functional group for drug design: effect of C--C multiple bonds conjugated with quinazolines on the inhibition of EGFR tyrosine kinase, ChemMedChem. 2008, 3, 1094-1103 DOI: 10.1002/cmdc.200800073.