Linha do Tempo da Química Medicinal: assim nascem os fármacos (Parte XIV)

Entramos na décima quarta parte da Linha do Tempo da Química Medicinal e atingimos nesta descrição cronológica, o século atual. A figura abaixo ilustra os fármacos que elegemos para exemplificar estas descobertas/invenções nesta primeira década deste novo século XXI, ano a ano, a partir de 2001. 

            O critério adotado para a seleção destes exemplos anuais de inovações farmacêuticas recentes fundamentou-se na leitura cuidadosa da seção Market to Market do Annual Reports of Medicinal Chemistry, publicado pela Divisão de Química Medicinal da American Chemical Society, da qual o autor é membro, onde são descritos os novos fármacos e biofármacos, de todas as classes terapêuticas, aprovados pelo Food and Drug Administration (FDA), agência regulatória dos EUA. Foram selecionados, a cada ano do período indicado, os fármacos que consideramos verdadeiramente inovadores, seja por representarem um novo mecanismo farmacológico de ação para o tratamento de patologias que já dispomos de medicamentos, ou pelas características estruturais originais ou, ainda, ambos, além daqueles que poderiam ser considerados medicamentos órfãos. Evidentemente que fosse o autor outra pessoa, as escolhas variariam um pouco. Os números em negrito na Figura, indicam o total de fármacos descritos em cada volume do Annual Reports of Medicinal Chemistry na seção Market to Market.

 

Os onze fármacos selecionados (Figura acima) têm indicações terapêuticas variadas, indo do tratamento do câncer (3) à dor neuropática, passando pelo sistema nervoso central (2) e cardiovascular (2), além de indicações para controle da diabetes, esclerose múltipla e tratamento da AIDS. Destes apenas um não foi lançado no mercado no ano indicado, mas foi incluído pela nova indicação terapêutica autorizada pelo FDA, no ano em que sua patente vencia no mercado norte-americano, o maior do mundo. Trata-se da risperidona (Risperdal^R) que foi desenvolvido pela Janssen, em 1993, para tratamento da esquizofrenia e por atuar sobre receptores dopaminérgicos e serotoninérgicos acabou sendo classificado como um fármaco antipsicótico atípico. No ano indicado na Figura, 2003, a risperidona teve ampliada sua indicação terapêutica para o controle da desordem bipolar e do altísmo, doenças sem muitos recursos terapêuticos. O impacto destas novas indicações, nos motivaram a incluí-la nesta parte desta Linha do Tempo da Química Medicinal, ilustrando uma situação menos comum da inovação farmacêutica. A risperidona e o aripripazola (Abilify^R), lançado em 2002, pela Bristol-Myers Squibb para tratamento de psicoses severas, representEsta am os dois fármacos neuroativos da Figura e têm em comum o perfil de ação multialvos. O primeiro fármaco da Figura, lançado em 2001, imatinibe (Glevec^R), lançado pela Novartis como o primeiro anti-câncer atuando por um novo mecanismo de ação, ao nível da tirosina-quinases (TK’s) foi objeto da discussão da Parte XII desta  Linha do Tempo da Química Medicinal, onde se encontra também o erlotinibe (Tarceva^R), lançado em 2004 pela Genetech e OSI Pharmaceuticals. Este inibidor de TK atua sobre os receptores do fator de crescimento da epiderme (EGFR) e ao nível da JK2 e tem tido indicação principal o tratamento do câncer de pulmão e do pâncreas. O erlotinibe tem em sua estrutura, além do padrão farmacofórico da classe, representado pela subunidade diarilamina, a presença de uma função relativamente pouco comum em fármacos, um alcino verdadeiro que está presente neste composto com natureza benzílica. Incluímos na Figura o ziconotido (Prialt^R), lançado em 2005, como um exemplo de um fármaco peptídico de origem marinha que têm como indicação o tratamento da dor neuropática, representando por estas razões importante inovação terapêutica. Devido à sua natureza peptídica é administrado por via intratecal. Os fármacos representantes dos anos 2006-2011, cujas estruturas estão ilustradas na Figura abaixo, e.g. vorinostat (Zolynza^R), maraviroc (Selzentry^R), rivaroxabano (Xarelto^R), saxaglipina (Onglyza^R), dabigatrano (Pradaxa^R) e fingolimod (Gilenya^R), representam autênticas inovações terapêuticas por atuarem através de mecanismos farmacológicos originais ou recentemente descobertos. A história de alguns serão discutidas nas partes subsequentes desta Linha do Tempo da Química Medicinal.

 

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Linha do Tempo da Química Medicinal: assim nascem os fármacos - Parte XIII

     Entramos na décima terceira parte desta Linha do Tempo da Química Medicinal e para dar sequência a essa descrição cronológica, atingimos o início do século atual. Embora tenhamos vivido sua primeira década sem muito nos apercebermos, observamos neste início de século a conquista de importantes fármacos, de distintas classes terapêuticas que enriqueceram sobremaneira nosso arsenal terapêutico. Ter-se um critério unânime e indiscutível, para elegermos as principais conquistas terapêuticas deste início de século, dignas de serem eleitas para tratarmos aqui não é tarefa possível, pois se mais de uma pessoa escolhesse os fármacos a serem discutidos como exemplos significativos das conquistas terapêuticas deste século XXI, poucos, creio, seriam aqueles que estariam em mais de uma das listas. Como agravante ainda teríamos o fato de que não houve neste período, nenhuma inovação terapêutica fantástica, embora, dentre os que selecionamos como representativos, encontrem-se alguns que podem ser classificados como inovações promissoras, capazes de estimularem futuros me-too´s por validarem novos alvos terapêuticos em diferentes classes.

Os fármacos que escolhemos para exemplificar as descobertas / invenções deste início de século, estão indicados na nova figura da Linha do Tempo da Química Medicinal, abaixo.

 
 

 

     Em 2002, surge o aripripazola (Abilify^R) lançado pela Bristol-Myers Squibb para tratamento de psicoses severas, incluindo a esquizofrenia. Este fármaco possui um padrão de ação multialvos, sendo ligante de receptores dopaminérgicos do subtipo D2, serotoninérgicos (5-HT₂, 5-HT_1A) e fracamente para adrenérgicos a₁ e por isso mesmo apresenta excelente perfil de atividade. Para exemplificar um fármaco de origem marinha, elegemos o ziconotido (Prialt^R), lançado em 2005,  que é um derivado modificado da w-conotoxina, desenvolvido por uma empresa start-up para controle da dor neuropática. Esta derivado sendo de natureza peptídica, exige administração intratecal, tendo sido o primeiro medicamento desta natureza com esta indicação terapêutica. Em 2008, o tratamento da AIDS ganha um importante aliado, representado pelo maraviroc (Selzentry^R). Este novo medicamento é um derivado sintético desenvolvido nos laboratórios Pfizer, capaz de inibir a adesão do vírus HIV às células do hospedeiro, atuando como antagonista alostérico de receptor CCR5. Atuando por um novo mecanismo de ação que provoca mudanças conformacionais no receptor, alterando a capacidade da proteína viral gp120 de ligar corretamente para promover a fusão celular do vírus, o impacto deste fármaco no controle desta síndrome será bastante significativo, seja empregado isoladamente ou em associação a outros antivirais inibidores de transcriptase reversa ou de proteases virais. Em 2010, surge um novo inibidor da serino-protease trombina, o dabigatrano (Pradaxa^R) lançado pelos laboratórios Boehringer Ingelheim da Alemanha, que é um pró-fármaco com potentes propriedades anticoagulantes. Para concluir esta parte XIII desta Linha do Tempo da Química Medicinal, incluímos o fingolimode um fármaco com indicação para o tratamento da esclerose múltipla, lançado pela Novartis sob o nome fantasia de Gilenya^R, que foi aprovado em 2011. Esta enfermidade representa uma doença autoimune que afeta mais de 2,5 milhões de pessoas no mundo provocando degeneração do SNC. Atuando por um novo mecanismo, como agonista de receptor da esfingosina-1-fosfato, este fármaco representa o primeiro medicamento de uso oral para o controle deste mal.

 

     Concluindo esta parte, estamos encerrando nossa Linha do Tempo da Química Medicinal referente às descobertas ou invenções terapêuticas que marcaram o período definido a partir do ácido acetilsalicílico (AAS) até uma inovação introduzida no mercado no ano de 2011, já ilustrando as inovações terapêuticas ocorridas no século XXI. Nas próximas partes desta Linha do Tempo da Química Medicinal aprofundaremos o processo de descoberta de cada fármaco aqui mencionado, para em seguida adotarmos sistemática mais livre, descrevendo algumas descobertas/invenções que consideramos marcantes na composição do arsenal terapêutico contemporâneo.

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Linha do Tempo da Química Medicinal: assim nascem os fármacos - Parte XII: Os tinibes

      Entramos na décima segunda parte desta Linha do Tempo da Química Medicinal e chegamos ao final do século XX, quando a quimioterapia do câncer ganhou importantes fármacos, representados pelos inibidores de tirosina-quinases (TK´s) que representam, quiça, a última inovação terapêutica do século. São destes fármacos que vamos tratar nesta ocasião.

      A quimioterapia do câncer teve nos alcaloides bis-indólicos da Vinca (Catharanthus roseus (L.) G. Don.), vincristina (VCR) e vimblastina (VCB), um dos seus primeiros recursos. Estes fármacos, de origem natural, com propriedades antimitóticas, datam da década de 50 do século passado e foram objeto de estudos de diversos grupos de pesquisa, tendo sido isolados por Ralph Noble e Charles Beer da Universidade de Western Ontario, Canadá, que identificaram suas propriedades depressoras nas células brancas sanguíneas. Isolados das folhas e flores de Vinca, pequenos, mas vistosos arbustos, tiveram suas estruturas elucidadas pelo grupo de pesquisa do Professor Ernest Wenkert, químico austríaco trabalhando na Universidade de San Diego, EUA, mais ou menos na mesma época em que os primeiros aparelhos de ressonância magnética nuclear de hidrogênio ficaram acessíveis. Claro que nesta época em nada se comparavam a aqueles disponíveis nos dias de hoje, que os superam em ca. 400 vezes, em potência de campo. Estes produtos naturais foram inicialmente bioensaiados para o tratamento da diabetes, entretanto mostraram-se capazes de produzirem severa depressão na atividade da medula o que sugeriu sua eventual aplicação na terapia do câncer. Estudos subsequentes conduzidos por Gordon Svoboda nos laboratórios Eli Lilly, EUA, culminaram com seu lançamento na terapêutica em 1953, com indicação para o tratamento de leucemias e linfomas, inclusive em crianças, devido às propriedades antimitóticas e antitubulinícas destes compostos.

     Pode-se dizer que é na quimioterapia do câncer que encontramos um dos melhores exemplos da contribuição dos produtos naturais à terapêutica. Em parte, graças a um ambicioso programa do National Cancer Institute dos EUA, iniciado em 1960, visando a identificação de propriedades citotóxicas em diversas cepas celulares, de extratos vegetais, inicialmente obtidos junto ao Departamento de Agricultura norte-americano e posteriormente oriundos do mundo inteiro. As amostras eram estudadas no Research Triangle Park, na Carolina do Norte, EUA. Esta busca de novos padrões moleculares citotóxicos resultou alguns dos mais eficientes fármacos anti-câncer que integram nosso arsenal terapêutico contemporâneo como o paclitaxel, sesquiterpeno polifuncionalizado, de estrutura química inusitada, isolado de Taxus brevifolia por Monroe Wall e Mansukh Wani dos laboratórios do Triangle Research Park. A despeito de sua complexa estrutura química, foram descritas sínteses totais para este produto natural por Robert A Holton da Universidade da Florida e K C Nicolauo do Scripps, California em 1994, além daquela relatada por Samuel J Danishefsky da Universidade de Columbia, Nova Iorque, EUA, em 1996 e uma quarta por Paul A Wender, em 1977. Para coroar os esforços do grupo de pesquisa do Research Triangle Park, foi isolado, nos mesmos laboratórios, a camptotecina, alcaloide quinolínico de biossíntese mixta, que caracterizou-se por apresentar em sua estrutura pentaciclíca uma sub-unidade iridoidíca contida num anel alfa-hidróxilactona. Vale mencionar que ambos os produtos naturais que se tornaram fármacos, descobertos por Wall e Wani, possuíam estruturas químicas originais, com padrões moleculares inéditos e apresentaram novos mecanismos farmacológicos de ação, representando, em ambos os casos, autênticas inovações terapêuticas. Enquanto que o paclitaxel (Taxol^R) mostrou-se um inibidor de tubulinas, a camptotecina, isolada de Campthoteca acuminata, foi o primeiro fármaco anticâncer a atuar como inibidor de topoisomerase-1. Além destas felizes coincidências, ambos compostos inspiraram outras substâncias, sintéticas ou hemi-sintéticas, que ampliaram o impacto terapêutico de suas descobertas. Desta forma o paclitaxel inspirou o docetaxel, cabazitaxel e ortataxel, sendo este último ativo por via oral, enquanto que a camptotecina levou aos derivados piridocarbazóis da classe dos tecanos (e.g. irinotecano e topotecano). Além destes produtos naturais vegetais, outros como os derivados da podofilotoxina, etoposido e tenoposido, completam os exemplos da importância dos produtos naturais na quimioterapia do câncer. Não se deve deixar de mencionar os derivados de origem microbiológica, representados por alguns antibióticos macrociclícos e mais recentemente pelas epotilonas A e B, isoladas de Sorangium cellulosium. Estes últimos produtos naturais são lactonas macrociclícas de 16 membros, que nas mãos dos químicos medicinais dos laboratórios Bristol Meyers-Squibb (BMS) levaram a ixabepilona (Ixempra^R), análogo macrociclíco que possui em substituição à função éster macrociclíco, de fácil hidrólise enzimática na biofase, uma função bioisostérica macrolactama, resistente às esterases, lançado no mercado em 2007.

A história dos tinibes se inicia nos idos dos anos 70, quando as quinases despertaram o interesse de inúmeros grupos de pesquisas, acadêmicos e industriais, como alvo terapêutico possível, para o tratamento de várias doenças. Após os estudos do genoma humano se identificam ca. 500 quinases. Estas enzimas representam importante família de enzimas fosforilantes, utilisando o ATP como reagente de fosforilação, que modulam importantes respostas celulares, ativando várias cascatas de sinalização. Em 1973, Janet Rowley e colaboradores determinam que a parte faltante do cromossomo 22 – cromossomo Filadélfia - tinha sido translocada para o cromossomo 9, em pacientes com leucemia mielóide crônica (CML). Em anos seguintes, foi estabelecido que um gene de cada cromossomo (Bcr no cromossomo 22 e Abl no cromossomo 9), fundiam-se para formar um novo gene Bcr-ABl que produzia uma proteína que provocava a CML. Deve-se aos trabalhos de David Baltimore, Massachusetts, EUA, que identifica a natureza desta proteína como sendo uma quinase. Alguns especialistas estimam que ca. 25% dos projetos de pesquisa em novos fármacos no mundo tenham estas proteínas como alvos terapêuticos. Na classe das quinases encontram-se as tirosinas-quinases (TKs), que promovem a fosforilação de proteínas na hidroxila da tirosina, ativando mecanismos celulares que estimulam sua proliferação e onde se enquadra a proteína caracterizada por Baltimore. Nos laboratórios Ciba-Geigy (atual Novartis) iniciou-se, em 1982, um programa de pesquisas, liderado por Jürg Zimmermann, visando identificarem-se um inibidor de quinases. As empresas farmacêuticas que descobrem ou inventam fármacos, iniciavam, nesta época, com muita expectativa, o uso de técnicas robotizadas de avaliação maciça de amostras (high-throughput screening - HTS), oriundas ou não de coleções de substâncias. Nestes estudos foram identificados na Ciba-Geigy, derivados 2-fenilaminopiridinícos (em cor de rosa na estrutura do imatinibe abaixo), capazes de inibirem a proteína-quinase C (PKC) usada nestes ensaios in vitro. A partir deste composto inicial, identificado neste screening, várias modificações moleculares foram sendo introduzidas, visando potencializar seu efeito sobre outras quinases, dentre as quais estavam a Abl-Bcr quinase, enzima da classe das TKs. Desta forma, os químicos medicinais chegaram à estrutura do imatinibe (Glevec^R), primeiro inibidor de TK introduzido no mercado, em 2001 pela Novartis. Vale menção o fato de que a introdução do grupo metila na posição orto do sistema diarilamina do imatinibe, foi um adereço estrutural crítico para assegurar a conformação adequada à seletividade sobre a Abl-Bcr TK. O sucesso do imatinibe, desenvolvido na Novartis, com perfil de seletividade sobre TKs para o tratamento do câncer, representava um novo mecanismo de controle desta doença e levou as empresas farmacêuticas concorrentes a identificarem vários outros fármacos me-too com perfil inibidor multi-TK’s e com diferentes indicações terapêuticas para outros tipos de câncer, como gefitinibe (Iressa^R Astra-Zeneca), dasatinibe (Sprycel^R, BMS), sorafenibe (Nexavar^R, Bayer e Onyx Pharmaceuticals), nilotinibe (Tesigna^R, Novartis), lapatinibe (Tykerb^R, GSK), sunitibe (Sutent^R, Pfizer), ruxolitinibe (Jakafi^R, Incyte Pharmaceuticals e Novartis) e crizotinibe (Xalkori^R, Pfizer), entre outros. A figura abaixo contém as estruturas de alguns tinibes indicando por cores a similaridade molecular entre estes fármacos.

     

     O mesilato de imatinibe foi o primeiro exemplo de sucesso da aplicação da técnica de HTS de coleções de substâncias concomitante à técnicas de desenho molecular da Química Medicinal, que representou uma importante inovação terapêutica.

      Concluindo esta parte estamos encerrando nossa Linha do Tempo da Química Medicinal referente às descobertas ou invenções terapêuticas do século XX e nas próximas partes passaremos às inovações ou descobertas deste século, com mais de uma década vivida.

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Linha do Tempo da Química Medicinal: assim nascem os fármacos (Parte XI)

     Entramos na décima primeira parte desta Linha do Tempo da Química Medicinal para registrar a história dos coxibes, fármacos inibidores da cicloxigenase-2 (COX-2), surgidos no final do século XX, mais precisamente em 1999, no Brasil, com o celecoxibe. Os inibidores seletivos de COX-2 foram a grande esperança para o tratamento de quadros inflamatórios crônicos, sem os riscos associados a irritação do trato gástrico, provocado pelos inibidores da isoforma 1. Esta parte corresponde ao segundo capítulo da história dos anti-inflamatórios não esteróides.

     Esta classe de fármacos atua sobre a cicloxigenase (COX), enzima que compete com outras enzimas oxidativas, como a 5-lipoxigenase (5-LOX), pelo mesmo substrato, o ácido araquidônico (AA). A oxidação do AA pela COX, leva à formação do precursor dos icosanóides ou prostaglandinas (PG’s), o endoperóxido de prostaglandina G₂ (PGG₂) que após produzir o PGH₂, por redução da função hidroperóxido em C-15 leva às PG’s ditas primárias PGE₂ e PGF_2alfa. O mesmo intermediário desta cascata biossintética, forma espécies biciclícas como a prostaciclina (PGI₂) e a tromboxana A₂ (TXA₂), importantes moduladores da homeostase vascular, atuando ao nível da agregação plaquetária. Enquanto que a PGI₂ é capaz de desagregar plaquetas, a TXA₂ é potente agregador plaquetário, sendo a primeira mais ativa nas próprias plaquetas e o segundo no endotélio vascular. Não raramente a cascata do ácido araquidônico produz substâncias muito similares estruturalmente, mas com efeitos biológicos opostos. A PGE₂ é um potente agente constritor enquanto que a PGF_2alfa possui propriedades opostas, sendo potente dilatador da musculatura lisa.

Ao observamos ambas estruturas podemos ver que a única diferença reside no grau de oxidação em C-9 que na primeira é uma carbonila enquanto que na segunda é um álcool secundário. A despeito desta similaridade molecular as respectivas respostas biológicas, distintas, se dão por reconhecimento de diferentes biorreceptores. Sabe-se que as PG’s regulam muitas funções biológicas, muitas delas vitais, como participarem do processo de fecundação, do mecanismo celular de citoproteção a nível gástrico, entre outros, desempenhando importante papel na fisiologia celular. Como já documentado aqui, na Parte X desta Linha do Tempo da Química Medicinal, o mecanismo farmacológico de ação do ácido acetilsalicílico (AAS), foi elucidado por John R Vane (Parte VII  desta Linha do Tempo da Química Medicinal) e colaboradores, como sendo a inibição da COX-1 (única isoforma conhecida à época). A compreensão do mecanismo de ação deste fármaco centenário ajudou a entender seus efeitos gastroirritantes, resultantes da inibição da formação de PGE₂ no estômago e, em consequência, a redução do mecanismo de citoproteção celular.

     No início da década de 90, Daniel L. Simmons e colaboradores, do Departamento de Química e Bioquímica da Brigham Young University, Utah, EUA, identificaram uma nova isoforma do complexo enzimático prostaglandina-endoperóxido sintase (PGHS), denominada cicloxigenase-2 (COX-2). Esta segunda isoforma foi identificada como sendo uma isoforma induzida, diferenciando-se da isoforma anteriormente conhecida (COX-1), que era considerada como a isoforma constitutiva. Esta caracterização funcional indicava que a COX-2 estava presente em processos inflamatórios, levando a crer-se que sua inibição seletiva traria benefícios ao tratamento de quadros inflamatórios, crônicos ou não, por não promover efeitos gastroirritantes. A partir de então vários laboratórios de pesquisas, de diferentes indústrias farmacêuticas, começaram a investigar novos padrões moleculares capazes de apresentarem efeitos inibitórios seletivos sobre esta isoforma induzida da COX. Imediatamente a empresa G. D. Searle, Skokie, Illinois, EUA, braço farmacêutico da DuPont-Monsanto, inicia um programa de pesquisas que visava selecionar, em sua coleção de substâncias antiinflamatórias, compostos que seriam ensaiados como inibidores de COX-2, empregando clones da enzima. Dentre os compostos selecionados, que mostraram-se ativos em bioensaios em animais, encontrava-se o DuP-697, derivado bromodiaril-tiofênico funcionalizado, sintetizado nos idos de 1970, como análogo estrutural da fenilbutazona, um composto anti-inflamatório e analgésico conhecido desde 1950 (Geigy) e utilizado na terapêutica com o nome Butazolidina^R. Esta substância nas mãos dos químicos medicinais da Searle originou o derivado SC-58612 (Figura), potente anti-inflamatório ativo por via oral em modelos animais de inflamação, atuando como inibidor seletivo da COX-2. Esta substância possuía um tempo de meia-vida de 12 dias, o que exigiu a introdução de novas modificações moleculares para ajustar suas propriedades farmacocinéticas e permitir seu uso terapêutico com uma posologia adequada. A natureza terfenílica neste composto, representada pelo sistema N-fenil-5-fenilpirazólico (em azul na Figura) imitava o sistema diaril-tiofênico do DuP-697, enquanto que a função sulfonamida assegurava a acidez equivalente a fenóis, distinta daquela dos ácidos carboxílicos, farmacóforos dos inibidores de COX-1. Imaginava-se que modulando o pKa dos novos compostos, poder-se-ia favorecer a seletividade COX-2/COX-1. Desta forma, a modificação molecular eleita, foi a troca do bromo na posição para do núcleo fenílico em C-5 do anel heterociclíco, por um grupamento metila, introduzindo uma nova posição benzílica neste novo composto, reativa ao CYP450, podendo, portanto, ser um sítio vulnerável à oxidação metabólica de fase 1 favorecendo posterior conjugação e eliminação, reduzindo o tempo de meia-vida deste novo inibidor seletivo de COX-2. Assim surge o celecoxibe (SC-58635, Celebra^R), derivado 1,5-diarilpirazólico funcionalizado, que foi lançado no Brasil em 1999, embora tivesse sido descrito por T D Penning e colaboradores, em um manuscrito no Journal of Medicinal Chemistry, em 1997 . O celecoxibe exibe potente efeito analgésico, semelhante à indometacina e ao naproxeno, com índice de seletividade de 30 para a COX-2 em relação à COX-1 (COX-2/COX-1). Outros coxibes têm maior seletividade para COX-2 (e.g. rofecoxibe = 120; etoricoxibe = 106). Em 2001, as vendas mundiais do celecoxibe renderam ca. US$ 3,1 bilhões à Pfizer, que adquiriu a Upjohn-Pharmacia, a quem a Searle já pertencia.

     Estudos com as duas isoformas de COX indicaram a mesma afinidade pelo ácido araquidônico, substrato natural; um elevado grau de homologia, superior a 85% e ao nível do sítio catalítico ciclooxigenase pequenas variações em alguns amino-ácidos. Vale mencionar que a COX tem duas atividades enzimáticas: uma oxidativa, dita cicloxigenase e outra peroxidase, que reduz o hidroperóxido a álcool em C-15. A diferença observada no sítio cicloxigenase reside, por exemplo, na presença de um resíduo valina na posição 523 da COX-2, enquanto que a COX-1 tem um resíduo isoleucina nesta posição. Esta diferença representada apenas pela presença de um grupamento metila a mais no sítio da COX-1, uma vez que valina e isoleucina são amino-ácidos homólogos lineares, com a valina tendo a fórmula C₅H₁₁NO₂, enquanto que a isoleucina C₆H₁₃NO₂, faz com que a isoforma 1 tenha uma cavidade menor no sítio catalítico cicloxigenase, resultado da presença do amino-ácido de maior volume molecular, enquanto que no sítio de reconhecimento molecular equivalente da COX-2, pela presença do amino-ácido isoleucina de menor volume molecular, haja uma cavidade de interação secundária, suplementar, com maior tolerância estérica (Figura). Estas diferenças estruturais explicam a seletividade dos coxibes pela isoforma 2, pois, em geral são fármacos de maior volume molecular devido ao sistema terfenílico que possuem.

      Os coxibes representaram importante capítulo na terapia das doenças inflamatórias. Entretanto, as expectativas originais não foram correspondidas, pois a COX-2 mostrou-se uma isoforma constitutiva no músculo cardíaco, o que provocou a retirada do mercado de praticamente todos os coxibes muito seletivos. Assim que o rofecoxibe (Vioxx^R), foi retirado pela Merck, em 2004, e o etoricoxibe (Arcoxia^R), também da Merck, ganha um aviso de alerta da agência regulatória norte-americana, Food Drug Administration (FDA), em 2007. Em termos estruturais, vale registro que ambos são derivados que apresentam como substituintes da posição para de um dos fenilas da sub-unidade do tipo terfenílica, grupamentos metilsulfona (em vermelho na Figura das estruturas) no lugar da função sulfonamida que ocorre no celecoxibe, o que pode, de alguma forma, estar contribuindo nestes dois fármacos para a maior seletividade vis-à-vis a COX-2 e provocando maior risco de acidente cardíacos ou, alternativamente, a ausência do grupamento para-fenilsulfonamida pode estar reduzindo a afinidade destes fármacos por outros alvos terapêuticos possíveis, visto que, por exemplo, derivados aril-sulfonamídicos como o celecoxibe, são reconhecidas por isoformas da monoaminoxidase (MAO).

    Recentemente, o celecoxibe foi reconhecido como sendo clinicamente eficaz para reduzir o progresso da doença de Alzheimer, assim como de controlar a evolução de determinados tipos de câncer, indicando que, muito provavelmente, seus efeitos terapêuticos são além da COX-2 o que nos permite considerá-lo como um fármaco multi-alvo. Desta forma, estudarem-se novos derivados modificados deste fármaco, pode representar a identificação de novos recursos terapêuticos para o tratamento, mais eficiente, de doenças crônicas não transmissíveis, validando a afirmativa de Sir James Black, inventor do propranolol e cimetidina (Parte VI desta Linha do Tempo da Química Medicinal) que dizia: “... para se descobrir um novo fármaco, nada melhor do que começar por um fármaco conhecido”.

     Na próxima parte desta Linha do Tempo da Química Medicinal: assim nascem os fármacos, estaremos na décima segunda e iremos tratar dos inibidores de tirosina-quinases (TK´s), fármacos anticâncer que representaram a última inovação terapêutica do século XX.

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Linha do Tempo da Química Medicinal: assim nascem os fármacos

Os fármacos anti-inflamatórios não-esteróides

(AINEs = NSAI's)

     Entramos na décima parte desta Linha do Tempo da Química Medicinal e vamos tratar agora dos fármacos antiinflamatórios não-esteróides (NSAI), que são fármacos que possuem também importantes propriedades analgésicas.

     O início desta história se dá nos idos dos anos 50, do século passado, quando inicia-se o boom dos esteróides que conduziu à pílula contraceptiva e abriu espaço para o conhecimento do papel dos hormônios esteroides na fisiologia. Data desta época, a identificação das propriedades anti-inflamatórias dos corticóides e, pouco depois, a compreensão de seus efeitos colaterais, severos, restringindo seu emprego na terapêutica. A lacuna deixada pela cortisona enquanto anti-inflamatório motivou, de um lado, a busca de análogos estruturalmente modificados capazes de serem empregados com mais segurança na terapêutica de quadros inflamatórios crônicos e de outro estimulou o estudo de análogos do ácido acetilsalicílico (AAS), conhecido fármaco analgésico, antitérmico, com propriedades anti-inflamatórias e também apresentando efeitos irritantes ao nível da mucosa gástrica. Estes esforços de pesquisa foram recompensados pela identificação dos fenamatos, classe de agentes anti-inflamatórios nascidos no extinto laboratório Parke-Davis, ilustrados na Figura 1 pelos derivados de ácidos benzóicos, mefenâmico e meclofenâmico (1960). Ambos são estruturalmente relacionados ao AAS possuindo o padrão do ácido antranílico (orto-aminobenzóico), isóstero do ácido salicílico, presente no AAS.

   A história continua e aplicando o mesmo princípio da Química Medicinal, pesquisadores dos laboratórios Ciba-Geigy (atual Novartis) inventam o diclofenaco, em 1973, fármaco anti-inflamatório não-esteróide comercializado com os nomes fantasias de Voltaren® e Cataflan®, estruturalmente relacionado ao ácido meclofenâmico, diferenciando-se deste por ser um derivado homólogo, linear, pertencendo a classe dos ácidos arilacéticos, com um grupamento metilênico a mais situado entre a função ácido carboxílico e o anel aromático. Enquanto isso, nos laboratórios Merck, Sharp & Dohme (MS&D), nos EUA foi desenvolvido, após extenso programa de pesquisa, o diflunisal, fármaco da classe dos salicilatos que apresentou o mesmo perfil do AAS. No início dos anos60, T. Y. Shen, Alfred Burger Professor of Medicinal Chemistry na Universidade de Virginia, EUA, lê artigo que atribui propriedades flogísticas à serotonina. Sabendo do caráter básico deste mediador inflamatório indólico (5-hidróxi-triptamina), formula a hipótese, que se mostrou acertada, de que ácidos 3-indolil-acéticos podiam possuir propriedades antiinflamatórias por possuirem propriedades químicas opostas ao mediador inflamatório endógeno. O Prof. Shen teve a colaboração essencial de um farmacologista da MS&D, Dr Charles A. Winter, que desenvolveu um protocolo farmacológico in vivo, o ensaio do edema da pata do rato induzido por agentes flogísticos, adequado ao screening de novas moléculas com propriedades antiinflamatórias. Surge no cenário dos fármacos NSAI a indometacina, em 1963, um diferencial à época para o tratamento de quadros diversos de inflamações, inclusive crônicos. Devido à presença da função amida, a indometacina é hidrolisada pela ação de amidases produzindo o ácido indolil-acético correspondente que é inativo e responsável pelo aparecimento de disturbios centrais em alguns pacientes. Esta classe terapêutica possui hoje diversos representantes dos ácidos aril- e heteroarilacéticos dentre os quais encontram-se o pró-fármaco sulindaco (MS&D, ClinorilR), e os fármacos etodolaco (Almirall Ltd) e cetorolaco (ACI).

   

Nesta mesma época, Dr Steward Adams, trabalhando na empresa Boots em Nottingham, Inglaterra, cria um bioensaio empregando a radiação ultra-violeta para induzir uma reação inflamatória em animais de laboratório, que permite avaliar propriedades antiinflamatórias em uma série de derivados de ácidos para-alquil- e para-arilfenilacéticos que indica o ácido para-isobutilfenil acético (ibufenac) como sendo quatro vezes mais potente que o AAS. Este composto é lançado no mercado mas poucos anos após é retirado pelos efeitos hepáticos que provocava, causando intensa icterícia. Desta forma, o grupo de pesquisadores da Boots, liderado por Adams, identifica, no análogo ácido 2-fenilpropiônico correspondente, denominado ibuprofeno, o homólogo ramificado do ibufenac, o primeiro fármaco NSAI da classe dos profenos. O ibuprofeno (Figura 1) possui em sua estrutura um substituinte iso-butila em relação para ao término ácido no anel benzênico mimetizando, com estes quatro átomos de carbono saturados, o sítio de interação hidrofóbica representados pelos segundos anéis aromáticos presentes em todos os fármacos ilustrados na figura. Outros fármacos desta classe são desenvolvidos pelas empresas concorrentes como o naproxeno (Syntex, 1976), cetoprofeno (Rhône Poulenc) mais potente que o protótipo da série, o benoxaprofeno (1980 - que veio posteriormente a ser retirado) e o fenoprofeno são descobertos pela Eli Lilly, entre outros. Esta classe de derivados NSAI possui um centro estereogênico, criado pela substituição de um dos átomos de hidrogênio do grupamento metilênico dos ácidos aril-acéticos presursores. Com isto esta série homóloga dos profenos é representada por dois possíveis enantiomêros e sabendo-se que os alvos-terapêuticos são enantioespecíficos, i.e. discriminam enantiomêros, reconhecendo a quiralidade do fármaco, não é surpreendente observar que apenas um dos enantiomêros seja ativo. No caso do naproxeno, o grupo de pesquisadores liderados por Joseph Fried,  na Syntex, identificou o enantiomêro (S) como aquele reconhecido pelo alvo-terapêutico, i.e. a prostaglandina-endoperóxido sintase (PGHS), vulgarmente denominada de cicloxigenase (COX). Desta forma a Syntex passou a comercializar o naproxeno na forma enantiopura e foi o (S)-naproxeno o primeiro fármaco NSAI a ser comercializado como eutomêro, i.e. o enantiomêro ativo. Posteriormente, identificou-se uma enzima que atua invertendo a quiralidade dos derivados profênicos, transformando o distomêro, enantiomêro (R) no isômero bioativo (S) (Figura 2, abaixo).

  

    

     A história dos fármacos NSAI é longa, pois em 1992 identificaram-se a isoforma 2 da COX e em poucos anos apareceram os coxibes como a grande esperança para o tratamento de quadros inflamatórios crônicos sem os riscos associados a irritação do trato gástrico, provocado pelos inibidores da isoforma 1 até então conhecidos. Este segundo capítulo da história dos anti-inflamatórios não-esteróides será tratado na próxima parte desta Linha do Tempo da Química Medicinal, a décima-primeira.

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