Leitura Pós-carnaval: Os fármacos blockbusters.

     Chegamos a quinquagésima postagem! Parece natural, partindo da primeira postada em 07 de abril de 2011. Entretanto, devo dizer que para manter este blog, mais ou menos dinâmico, com ao menos uma nova postagem a cada 3-4 semanas, respeitando sua temática, não é uma tarefa trivial. Assunto não falta, pois me considero um aluno aplicado e disciplinado que mantém sua leitura sempre em dia. Afinal é um enorme privilégio, como já disse alguém, ser um eterno aprendiz! Portanto, nada mal chegarmos a esta quinquagésima postagem, nestes quase cinco anos do blog.
     O tema deveria ser especialmente festivo, mas mudei minha perspectiva ao aproveitar este feriadão de Carnaval-2016, acrescido de uma quinta e uma sexta-feira “facultativas”, lendo “Blockbuster Drugs: the rise and decline of the pharmaceutical industry” (ISBN 978.0.19.973768.0), autorado pelo Dr Jie Jack Li e  editado pela Oxford University Press, em 2014. Muito informativo e instigante, este livro descreve a época dos blockbusters na indústria farmacêutica, que inventa fármacos. O autor trabalhou 15 anos em empresas farmacêuticas com experiência em grandes Big-Pharmas como Pfizer e Bristol-MeyersSquibb (BMS), tendo tido uma experiência pós-doutoral em Harvard, com o Nobelista E.J. Corey e hoje está ocupando um cargo de Professor Associado na Universidade de San Francisco, EUA. A mim muito me agradou a leitura, estimulada pelo estilo fluente do autor. Considerando que tem muitos “causos” sobre a descoberta de fármacos que romperam a barreira do US$ 1 bilhão em vendas anuais, desde a cimetidina, primeiro blockbuster “nascido” em 1975,  decidi comentá-lo nesta quinquagésima postagem, pois a afinidade com nossa temática deste blog é nítida.
     Dentre os blockbusters tratados no livro encontramos os antagonistas seletivos dos sub-tipos 2 dos receptores histaminérgicos, representados pela cimetidina, já mencionado e a ranitidina. Na mesma indicação terapêutica temos os inibidores da “bomba-de-próton” (H⁺, K⁺-ATPase), representado pelo omeprazola e muitos outros com distintas indicações terapêuticas, como clopidogrel e celecoxibe, antitrombótico e anti-inflamatório, respectivamente. Interessante que o autor não trata do mais importante blockbuster da história dos fármacos, a atorvastatina, fármaco antilipêmico de maior sucesso mercadológico, mas dedicou-lhe um livro à parte: “Triumph of the heart: the story of statins”, que ainda não li.
A leitura deste livro reforçou ainda mais minha convicção de que os fármacos são exemplos extraordinários da importância da pesquisa científica realizada nas universidades, para lograr-se chegar a uma inovação terapêutica de sucesso. Um ótimo exemplo da translacionalidade da Ciência, com reflexos espetaculares na nossa qualidade e expectativa de vida. Pelo menos ao norte da linha do Equador.... Hélas!    
     Inúmeros blockbusters “nasceram” a partir da academia, coroando os esforços de pesquisas de inúmeros pesquisadores de diferentes áreas. Sem querer ser exaustivo, menciono alguns: pregabalin (Lyrica^R), descoberto pelo Professor Richard Bruce Silverman da Northwestern University, EUA, indicado para controle da epilepsia e da dor neuropática diabética, comercializado pela Pfizer. A título de comentário, cabe menção ao fato de que naquela universidade foi criado, em 2009, um laboratório de ciências biomédicas denominado “Silverman Hall for Molecular Therapeutics & Diagnostics”, construído por uma doação do Professor SIlverman, resultante de parte dos royalties do Lyrica^R. Outro exemplo ilustrado no livro, refere-se à descoberta da emtricitabina (Emtriva^R) pelo Professor Dennis C. Liotta da Emory University, EUA, fármaco anti-HIV comercializado pela Gilead Sciences. Aproveito para incluir a informação de que atualmente o Professor Liotta, além de Editor-Chefe do ACS Medicinal Chemistry Letters, lançado em 2009, foi responsável pela descoberta do sofosbuvir (Sovaldi^R), um tremendo blockbuster comercializado pela mesma empresa farmacêutica para tratamento da hepatite-C, que atingiu, em 2014, o montante de US$ 10,3 bilhões em vendas mundiais e foi autorizado pela Anvisa para uso no Brasil, em março de 2015!

     Outros exemplos poderiam ser incluídos aqui, mas não quero aborrecê-los demais!
     Muito Obrigado por lerem.

Notas sobre a XXII Escola de verão em Química Farmacêutica Medicinal (LASSBio, ICB-UFRJ)

A XXII Escola de Verão em Química Farmacêutica e Medicinal, que aconteceu no CCS da UFRJ no perído de 25 a 29 de janeiro, promoveu o curso-curto Highlights in Medicinal Chemistry, com a participação dos Professores Dario Ramirez, da Universidade Nacional de San Luis, Argentina e Rathnam Chaguturu, SRI International, EUA. Os estudantes puderam conhecer mais o trabalho dos cientistas, que também realizaram conferências no decorrer desta semana.

Os participantes da XXII EVQFM que cursaram o curso sobre metabolismo de fármacos ministrado pela Professora Dra Lídia Moreira Lima (ICB-UFRJ) tiveram uma aula-demonstrativa nas dependências do Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio), acompanhando experimentos realizados no setor de ensaios biológicos para o estudo in vitro do metabolismo de fármacos.

 

Outro destaque do dia foi o início do curso: “Produtos Naturais em Química Medicinal”, com o Professor Paulo Roberto Ribeiro Costa (IPPN-UFRJ), que compartilhou com os estudantes sua vasta experiência científica nesta área.

Nesta edição da EVQFM tivemos participantes de diversos estados brasileiros, graduandos de vários cursos de diferentes instituições de ensino do País, localizadas em São Paulo, Rio de Janeiro, Minas Gerais, Bahia, Sergipe, Ceará, Rio Grande do Sul, Amapá, entre outros.

 

Na qualidade de Coordenador da XXII EVQFM agradeço vivamente a todos os participantes pela presença, aos componentes da Comissão Organizadora pelo incansável trabalho realizado, à FAPERJ e as empresas Sinc e Cristália pelo apoio financeiro e ao Centro de Ciências da Saúde e a Universidade Federal do Rio de Janeiro por tornar possível sua realização.

 

Obrigado por lerem.

 



XXII Escola de Verão em Química Farmacêutica Medicinal

 

Chegamos à 22ª edição da Escola de Verão em Química Farmacêutica Medicinal (EVQFM), após 21 anos ininterruptos de sua realização, completados em 2015. Nesta trajetória, atingimos ca. 2400 participantes, oriundo de diferentes estados da federação e do exterior. Tivemos a oportunidade de assistir mais de 220 palestras nacionais e internacionais, tratando de muitos tópicos relevantes à Química Medicinal (MedChem) e ao processo de inovação em medicamentos, como a história da descoberta do Viagra^R, cimetidina e muitos outros fármacos, contadas aqui ao vivo e a cores por seus inventores.

         Nesta 22ª edição da EVQFM teremos 7 cursos em diferentes níveis (G & PG) + 5 conferências plenárias. Programação esta já consagrada para os cinco dias de duração da EVQFM. Os temas desta edição tratarão da MedChem propriamente dita e também de áreas conexas como a Farmacologia e a Química de Produtos Naturais, além da modelagem molecular e a síntese orgânica. Isto como evidência da interdisciplinaridade da MedChem, desde a inspiração da natureza por arquiteturas moleculares originais, passando através da história de algumas invenções terapêuticas marcantes e inovadoras como casos de sucesso do emprego de estratégias da MedChem no processo de drug design,  discovery & development  (D4). A síntese de fármacos e os processos de como obtê-los de forma efetivamente utilizável em escala, sabendo-se que > 85% daqueles presentes no arsenal terapêutico contemporâneo são de origem sintética, também será objeto de estudos nesta edição. Estudaremos também os fundamentos do metabolismo dos fármacos e as consequências das interações medicamentosas além dos princípios da MedChem, visando a inovação terapêutica, através de pequenas moléculas, em cursos já clássicos da EVQFM mas sempre com “roupa nova”, capaz de contemplar as concepções contemporâneas do processo de D4. O emprego da inteligência artificial em exemplos e discussões de algumas estratégias computacionais uteis no desenho de moléculas de novos candidatos a fármacos, será também estudado. O curso de atualização, ministrado pelos convidados internacionais, tratará de aspectos farmacológicos relativos à inflamação na obesidade, contemplando o dualismo essencial ao processo DDDD que envolve a Farmacologia e a MedChem como disciplinas centrais. Também tratar-se-á, nesta 22ª edição da  EVQFM, de aspectos do empreendedorismo científico e dos cuidados com riscos de plagiarismo em ciências biomédicas. As cinco conferências plenárias, tradicionalmente de acesso livre, reafirmarão o casamento à vida entre a Farmacologia e a MedChem, como disciplinas imprescindíveis ao processo de invenção de fármacos inovadores, contemplando inclusive doenças muito caras a nós, como aquelas ditas negligenciadas. No ambiente das conferências se dará a aproximação com os trabalhos de pesquisa científica realizados no LASSBio  - berço da EVQFM – voltados para o desenho, síntese e avaliação de novos padrões moleculares originais, capazes de representarem novos candidatos a compostos-protótipos de fármacos inovadores para várias indicações terapêuticas.

         Finalmente, mais do que apenas aprendizado ou atualização sobre distintos aspectos da MedChem, a EVQFM propicia aos participantes uma semana de convívio próximo para troca de experiências acadêmicas e científicas que possam ser estimulantes e suficientes para despertarem vocações.

         Que venha a 22ª EVQFM, saudando a todos e pedindo passagem!!

Obrigado por lerem.

A morfina, o ácido acetil salicílico e o tempo dos fármacos pioneiros.

Esta é a quadragésima oitava postagem que provavelmente vai fechar 2015. Pensei que chegaria à quinquagésima neste ano, mas não deu. Tant pis!

            Algumas moléculas de fármacos têm características particulares, seja sob o ponto de vista estrutural, seja sob a ótica conceitual ou até histórica. É o caso da morfina e do ácido acetil salicílico (AAS), nosso tema da vez.

Embora ambos sejam fármacos analgésicos, têm origens bem distintas, diferentes histórias, estruturas e mecanismos farmacológicos de ação (MoA). Desde já fica claro que “obedecem” ao princípio da similaridade molecular. Ou seja: moléculas similares, propriedades similares! Embora classificados como analgésicos, as dissimilaridades moleculares são flagrantes, indicando que o MoA teria de ser obviamente distinto.

Qualquer que seja a fonte consultada, sobre a origem dos fármacos, ambos estarão, muito provavelmente presentes, ilustrando o tema. A história da morfina é clássica, se pudermos dizer assim. Pode-se apre(e)nder muita Química Medicinal, conhecendo-a. Foi trazida por Marco Polo do Oriente para a praça San Marco, em Veneza e cedo se descobriu suas potentíssimas propriedades analgésicas centrais, denominando-a como um potente fármaco hipno-analgésico. Foi amplamente estudada desde seu isolamento e purificação pelo farmacêutico alemão Friedrich Setürner, em 1805, que homenageou suas propriedades narcóticas pela denominação emprestada de Morpheu, Deus do sono. Estudos de strip-tease molecular levaram à classe das N-metil-4-fenilpiperidinas, primeiros analgésicos centrais sintéticos, oriundos da morfina. A identificação dos seus sub-tipos de receptores centrais e o reconhecimento da existência das endorfinas são também decorrentes de sua descoberta.

 

Enquanto a morfina tem este caráter pioneiro dentre os alcaloides fenantrênicos, o AAS tem sua marca pioneira por ter sido o primeiro fármaco sintético produzido industrialmente como tal pela Bayer, também na Alemanha. Além de serem, por que não, moléculas “conterrâneas”, também motivaram prêmios Nobel! A primeira devido ao excelente trabalho de elucidação estrutural realizado por Sir Robert Robinson, em 1925, que ganhou o prêmio de Química em 1947. Interessante observar que a estrutura da morfina tem na parte “norte” do esqueleto pentacíclico um sítio básico, ionizável, referente à presença da função amina terciária endocíclica e na parte “sul” da molécula os grupos funcionais oxigenados, que podem contribuir com ligações-H, doadores e aceptores, para interações com os biorreceptores. De certa forma, a morfina respeita as regras de Lipinsky..., embora este não as tenha criado para ela. Aliás, nem sempre assim é com os fármacos de origem natural e as regras....! Há mais um elo interessante entre a morfina e o AAS! Lá pelos idos do século dezenove a reação da moda na química orgânica, era a acetilação. Mais ou menos tudo que fosse acetilável, era acetilado! Já vimos um pouco disso na postagem denominada “Os acetatos famosos”. Quando a morfina foi bis-acetilada, na Bayer, em 1874, obteve-se a heroína ou a 3,6-diacetilmorfina, que tendo maior lipofilia apresentou efeitos centrais mais potentes. Esta acetilação foi apenas alguns anos anterior à acetilação do ácido salicílico, feita por Albert Hoffmann, nos mesmos laboratórios da Bayer, visando reduzir seus efeitos gastro-irritantes e melhorar suas propriedades analgésicas. O AAS também motivou um prêmio Nobel, agora de Fisiologia e Medicina, em 1982, a três pesquisadores pela elucidação de seu mecanismo farmacológico de ação. Foram eles: John R Vane, Bengt Samuelsson e Sune Bergström. Curiosamente, o AAS não teve nenhum respeito pelas regras do Sr Lipinsky...., mas é um dos fármacos mais utilizados do mundo, sendo que o total do que se consome de AAS mundialmente pode coloca-lo na escala superior à 50000 toneladas/ano (uma escala “quase petroquímica”).  Enquanto isso, o uso de morfina como analgésico foi estimado em 45000 kg, em 2013...!

            A complexa estrutura química da morfina atraiu o interesse de muitos químicos orgânicos de síntese. Sua primeira síntese total foi realizada na Universidade de Rochester, EUA, por Marshall D. Gates, Jr., em 1952. Depois disso muitas outras vieram como a descrita por K. C. Rice, em 1980; David Evans, em 1982; P. L. Fuchs,em 1988; K. A. Parker, em 1992; L. E. Overman, em 1993; Joham Mulzer, em 1996;  J. D. White, em 1999; D. F. Taber e B. Trost, independentemente, em 2002; T.  Fukuyama, em 2006; C.  Guillou, em 2008 e Gilbert Stork em 2009, sendo esta a única rota estereosseletiva para a morfina, realizada dois séculos depois de seu isolamento!

Finalmente, se a morfina com seus 17 átomos de carbono distribuídos em seu sistema pentacíclico com 5 centros estereogênicos, foi responsável pela premiação de um nobelista, o AAS com apenas 9 átomos de carbono e sem nenhuma complexidade molecular, nem quiralidade, “premiou” três nobelistas, uma média de um premiado para cada 3 de seus 9 átomos de carbono!!! Ótima média, não?!


Boas Festas e obrigado por lerem.