Sobre estruturas privilegiadas e outros bichos!

Em 1988, Evans, trabalhando nos laboratórios de pesquisa da Merck Sharp & Dohme, em New Jersey, em projeto que visava a identificação de novos compostos não peptídicos, antagonistas do receptor de CCK-A, identifica derivados ativos da classe 3-alquilbenzodiazepínicos. Numa publicação descrevendo seus resultados ( J Med Chem 1988 31 2235–2246), introduz o termo estrutura privilegiada, considerando como tal, padrões moleculares presentes em substâncias com atividades biológicas diversas. Neste contexto, as estruturas privilegiadas, presentes em diferentes fármacos consagrados, com distintas indicações terapêuticas, representam subunidades estruturais farmacofóricas e drugables, ampliando seu emprego na busca por novos compostos candidatos a fármacos e explicando o então crescente número de citações de seu uso em Química Medicinal.

            Outro eminente pesquisador, também de laboratório industrial, Arthur A. Patchett, descobridor das estatinas, publica uma atualização do tema, em 2000 (Annual Reports in Medicinal Chemistry 2000 35 289-298). Em 2006, Costantino & Barlocco reúnem inúmeras aplicações deste conceito na identificação ou otimização de compostos protótipos de novos fármacos, de distintas classes (Curr Med Chem 2006 13 65-85). No ano seguinte, Duarte, Barreiro & Fraga descreveram , pela primeira vez a função N-acilidrazona (NAH), de caráter híbrido amida com imina, como uma estrutura privilegiada (Mini Rev Med Chem 2007 7 1108-19). Alguns artigos de revisão, posteriores (e.g. Curr Opin Chem Biol 2010 14 347–361), incluem as NAH como tal, podendo ser a primeira subunidade estrutural acíclica incluída nesta “privilegiada” classe de fragmentos moleculares. Desta forma, introduz-se a ideia de que as famosas estruturas privilegiadas representavam fragmentos moleculares farmacofóricos, diversos. O conceito evoluiu, em termos de aplicação, tendo sido útil na elaboração de quimiotecas, compostas por coleções de fragmentos moleculares diversos, que hibridizados ou combinados uns aos outros, ou não, serviram para a busca por novos hits/ligantes para alvos terapêuticos selecionados (e.g. GPCRs, enzimas/cinases), empregando-se técnicas de screening maciço robotizado (high-throughput screening, HTS) e virtual.

 Exemplos de estruturas privilegiadas

 

           Nestes 26 anos de existência, o conceito de estruturas privilegiadas foi  largamente utilizado e inspirou novos “apelidos” como o próprio termo citado acima, fragmento molecular ou molecular fragment, ou fragment-based, ou ainda: privileged scaffold, entre outros (e.g. , template, framework, moiety). Muitos autores tem empregado um ou outro termo, de forma bastante liberal na literatura de Química Medicinal contemporânea e vários livros[1] têm sido editados com as variações destas denominações.

Ao finalizar quero apenas comentar que há mais do que 26 anos, entendia-se como fragmento molecular, aquele que se  originava na espectrometria de massas de compostos orgânicos, fruto do processo de fragmentação, de importância no diagnóstico estrutural. Mas como os tempos mudam e evoluem (!!) pode se entender que alguns termos também, por exemplo: obrigado ficou sendo valeu; desculpa virou foi mal; um momento agora é rapidinho; até logo = fui. Neste cenário, fica a dúvida para com o formalismo científico, onde os termos certos não são certos termos! Sim ou não?

 

Obrigado por lerem.

     

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[1] N. Brown, Ed., Scaffold Hopping in Medicinal Chemistry, Volume 58, Methods & Principles in Medicinal Chemistry, R Manhold, H Kubinyi, G Folkers, Eds., Wiley, 2013; E.R. Zartler & M.J. Shapiro, Fragment-based Drug Discovery, a Practical Aproach, Wiley, 2008



O Paradigma de Fischer-Ehrlich ou os fármacos e o prêmio Nobel

            Tenho andado meio “calado” por aqui. Mas apenas por aqui, pois para concluir a terceira edição de nosso livro “Química Medicinal: as Bases Moleculares da Ação dos Fármacos”, tenho lido mais do que nunca e não apenas suas provas finais, mas um pouco de muita coisa, científica ou não. Não sei se pode interessar, mas algumas dessas leituras recentes foram marcantes como a “Elegância do ouriço”, de Muriel Barbery e “O Professor” de Cristovão Tezza.

            Ao preparar algumas palestras que fiz recentemente, me ocorreram alguns fatos da história da origem de muitos fármacos, que ainda não tinham me chamado tanto a atenção, antes. Convenci-me que seria interessante abordar aqui a eventual relação entre a inovação terapêutica e o prêmio Nobel. Refletindo sobre esta eventualidade concluí que há intensa relação entre as inovações terapêuticas marcantes – aquelas realmente merecedoras deste adjetivo – e os ganhadores de muitos prêmios Nobel. Senão vejamos: são numerosos os cientistas ganhadores desta máxima homenagem, que construíram suas reputações em temas relacionados aos fármacos. Esta constatação pode parecer óbvia quando compreendemos que é impossível ter-se uma inovação terapêutica marcante, sem os estudos básicos, precisos e completos sobre os diversos aspectos complexos da doença, como o conhecimento das bases de sua fisiopatologia, por exemplo. Entretanto, muitos outros fatores além da questão da doença, são relevantes e, talvez, indispensáveis às inovações terapêuticas marcantes.

            Por exemplo, dos 555 prêmios Nobel concedidos até hoje, muitos da área da Química, foram agraciados por trabalhos que viabilizaram a descoberta/invenção de fármacos inovadores, seja na área da química orgânica propriamente dita ou da síntese orgânica, como Adolf O. R. Windaus (1928), Robert Robinson (1947), Linus Pauling (1954), Dorothy Hodgkin (1964), Robert B. Woodward (1965), Donald J. Cram, Jean-Marie Lehn e Charles J. Pedersen (1987), Elias J. Corey (1990), William S. Knowles, Ryōji Noyori e K. Barry Sharpless (2001), Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki (2010) ou da química computacional Martin Karplus, Michael Levitt e Arieh Warshel (2013). Vários destes eminentes cientistas associaram seus nomes às descobertas de fármacos de forma indireta, por inventarem metodologias sintéticas aplicáveis aos fármacos ou por realizarem a síntese de complexas moléculas bioativas, posteriormente relacionadas aos fármacos, ou ainda por elucidarem fenômenos ou criarem técnicas relevantes ao avanço do conhecimento científico, viabilizando o surgimento de inúmeras inovações terapêuticas. Na postagem anterior mencionei a importância de dois Nobelistas na construção do pensamento dos cientistas envolvidos em drug discovery ao longo de praticamente todo século passado. Refiro-me a Emil Fischer e Paul Ehrlich. O primeiro, químico orgânico que estudou os carboidratos, ganhou o mais importante laurel científico em 1902, enquanto que o segundo ganhou o prêmio Nobel de Medicina, em 1908. Ambos foram decisivos na construção do pensamento científico que levou à invenção de fármacos ao longo do século XX, o primeiro pelo conceito chave-fechadura, que antecipou o reconhecimento molecular dos fármacos pelos biorreceptores, enquanto que o segundo cunhou a teoria da “bala-mágica”, ou a ideia uma-doença-um-fármaco, responsável pela percepção da importância da seletividade dos fármacos pelos receptores. Este é o paradigma de Fischer-Ehrlich, que influenciou todo o pensamento da área durante o século XX. Vale repetir que não podemos esquecer que, praticamente, todos os fármacos que temos hoje no arsenal terapêutico contemporâneo, foram inventados/descobertos naquele século, sob a égide deste paradigma. Estes dois geniais Nobelistas nos ensinaram outra lição importante, que pode servir de epílogo desta postagem, em época de Copa do Mundo no Brasil, referente à interdisciplinaridade do complexo processo da inovação radical em fármacos e não é à toa que um foi premiado na área da Química e o outro na Medicina, assim como o farmacêutico Daniel Bovet, suíço naturalizado italiano, ganhou, em 1957, o Nobel de Medicina pelo trabalho realizado desde os tempos em que esteve no Instituto Pasteur trabalhando com Ernest Fourneau, o pai da Química Medicinal.

 

 

            Obrigado por lerem.

 

Sobre as tendências dos fármacos neste século!

 

            Nos últimos tempos tenho lido muita coisa, de química medicinal e outras. Afinal, aproveitar uma pausa de nada mais, nada menos do que sete (eu disse sete!!) dias de autênticas férias fora de época, me ajudou a decidir sobre o tema desta postagem.

           O século passado começa a se distanciar, embora ainda haja um pouco de “antigamente” no ar, quando percebemos que apenas catorze anos do novo século, decorreram até hoje. Várias tangentes podem dar a dimensão da época. Por exemplo, apenas 14% do novo século se passaram, adotando a referência do vigésimo, o que pode ser considerado “pouco tempo”. Por outro lado, se nos lembrarmos que este ano, em julho, completar-se-á um século do início da Primeira Guerra Mundial, parece bem distante, embora com a atual situação política no leste europeu, devemos compreender que nossa época tem marcas que devem nos levar a reflexões.

     Voltemos à Química Medicinal! No século passado conquistamos significativos avanços tecnológicos, em várias, distintas e numerosas áreas, incorporando estas novas tecnologias ao nosso cotidiano com sensível melhoria de nossa qualidade de vida. Diversos exemplos poderiam ser mencionados, mas vou me restringir aos medicamentos que são uma das mais importantes invenções do século XX. De fato, descobriram-se e inventaram-se, ao longo daquele século, praticamente todo o arsenal terapêutico contemporâneo. Algumas descobertas significativas são representadas pela penicilina, descoberta na Inglaterra, por Fleming em 1928 e o paclitaxel, descoberto em 1967, por Wall e Wani, nos Estados Unidos. A primeira substância se originou de fungos enquanto que a segunda, surgiu em plantas, evidenciando a importância dos produtos naturais nos primórdios dos medicamentos.

 



Estruturas do paclitaxel (à esquerda) e da penicilina-G (à direita)

 

     Invenções importantes surgiram naquele século, sendo as moléculas do propranolol e da cimetidina criadas por Black e colaboradores, em 1964 e 1975, respectivamente, na Inglaterra, exemplos marcantes. Ambos compostos, de indicações terapêuticas distintas, representaram inovações radicais de alto impacto que têm em comum a mesma base metodológica que, aliás, predominou ao longo de nove décadas do século XX. Foram frutos do pensamento da época que sugeria a necessidade de seletividade para determinado alvo-terapêutico, como atributo de segurança e de poucos efeitos adversos. Esta abordagem, explicada pelo paradigma de Fischer & Ehrlich, vigorou desde o início do século e orientou a invenção da maioria dos fármacos do século XX. Esta maneira de “pensar” os novos fármacos, à época, foi capaz de moldar a terapêutica ao longo do século de então e são inúmeros os exemplos de sucesso que tiveram fantásticas repercussões no tratamento e no controle de diversas doenças. Curiosamente, algumas patologias não lograram tratamento eficaz, à luz desta tendência, especialmente aquelas de causas multifatoriais, como câncer, diabetes tipo-2, Alzheimer e vários quadros inflamatórios crônicos como artrite reumatoide, entre outros.

 

 Na última década de 90, começou um novo paradigma do “pensar” a invenção de moléculas para uso terapêutico ou seja novos fármacos, que em oposição ao primeiro, vigente ao longo das outras décadas do século XX, proclama a vantagem de se terem fármacos de afinidade comparável a distintos alvos, relacionados à mesma patologia. O marco desta mudança deve-se à invenção do imatinibe, importante fármaco anticâncer, surgido em 2001, nos laboratórios da Ciba-Geigy, que ao fundir-se com a Sandoz resultou na atual Novartis, na Suiça. Sua patente de uso vencerá em janeiro de 2015, no principal mercado farmacêutico mundial, sendo que a empresa farmacêutica Novartis tem o monopólio patentário do uso de forma cristalina específica do mesilato do princípio ativo, até maio de 2019. Este fármaco provocou importante polêmica sobre a questão dos preços dos fármacos anticâncer, visto que em 2001, o custo anual do tratamento com imatinibe foi de US$ 30.000 por paciente, tendo atingido a bagatela de US$ 92.000, em 2012, o que rendeu à Novartis ca. US$ 5 bilhões. Talvez este possa ter sido um dos motivos para o grave contencioso sobre sua patente na Índia, surgido em 2005.

Capa da revista Time comemorando a invenção do imatinibe (Gleevec^R) e sua estrutura química.
 

            Após a virada do século começaram a surgir na literatura de química medicinal, inúmeros artigos tratando das vantagens terapêuticas dos fármacos multialvos, certamente inspirados pela compreensão da importância dos efeitos benéficos do imatinibe no tratamento da leucêmia mielóide crônica (CML), atuando como inibidor de tirosinas quinases, Bcr-Abl, principalmente, c-kit e PDGF-R (receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas), um dos primeiros exemplos de sucesso de fármacos multialvos, característica que deverá predominar nas principais inovações terapêuticas do século XXI, desenhando o perfil dos futuros fármacos. Será?

            Muito obrigado por lerem.


Os fármacos aprovados pelo FDA / US em 2013

          O processo de inovação em fármacos - que poderíamos denominar também de cadeia da inovação em fármacos – observou, nos anos recentes, significativas mudanças. Estas alterações levaram-no de um modelo linear de gestão  para este tipo de inovação, que se caracterizava por uma sequencia hierárquica de etapas, muitas vezes rigorosa, em que as Big-Pharmas eram capazes de dominarem em completo, tendo-o praticamente todo internalizado, desde a identificação/eleição do alvo terapêutico. O modelo que surgiu, se caracteriza por ser muito mais dinâmico, capaz de “juvenilizar” as principais etapas de riscos. Estas eram tidas como sendo àquelas relativas às propriedades farmacocinéticas e tóxicas dos novos compostos protótipos, candidatos a novos fármacos. Neste novo modelo, os estudos destas etapas críticas são realizados o mais precocemente possível na sequencia da cadeia de inovação. A adoção deste novo modelo dinâmico, favoreceu também a adoção da iniciativa da inovação aberta na cadeia (open innovation) de inovação em fármacos e diversas Big Pharmas adotaram-na em suas estratégias de gestão da inovação em fármacos.

          Em 2013, talvez já como reflexo destas inciativas, o FDA dos EUA aprovou 25 novas entidades químicas (NCE´s), recuperando índices de aprovação ocorridos em 1993, na média dos últimos 10 anos, sugerindo que o setor farmacêutico vem recuperando sua capacidade de inovar em novas moléculas. Em postagem de agosto do ano passado, tratei dos fármacos aprovados no primeiro semestre daquele ano pela agência regulatória norte-americana e, agora, nesta, pretendo abordar os lançamentos de fármacos, enquanto pequenas moléculas e digo isto para diferenciá-los dos biofármacos, que são produtos biotecnológicos com outras características e não são tratados aqui – ao longo de todo ano, com ênfase naqueles que, segundo especialistas, são autênticos candidatos a futuros campeões em vendas, i.e. blockbusters.
          Dentre os novos fármacos aprovados pelo FDA no ano de 2013, estima-se que 48% tem, segundo os experts, potencial para superar o valor de US$ 1 bilhão em vendas anuais em cinco anos – i.e. 2019 -  e ca. 22% serão US$ multi-bilhões em vendas mundiais, no mesmo período de tempo. Estas previsões, bastante otimistas em termos mercadológicos, sugerem que ainda temos alguns resíduos dos sintomas da época da inovação visando os blockbusters que, segundo ainda, os especialistas, atrofiaram a busca e adoção de novos modelos de gestão do conhecimento no setor farmacêutico, especialmente nas grandes empresas que descobrem/inventam novos fármacos. Dos fármacos aprovados em 2013, 30% são fármacos indicados para o tratamento de câncer, sendo um deles foi objeto de postagem anterior, seguidos de anti-diabetes e anti-lipêmicos. Também deve-se registrar que anti-virais, especialmente indicados para o tratamento da hepatite C também foram objeto de autorização, em 2013, pelo FDA. Cabe mencionar que no caso dos novos fármacos indicados para o tratamento/controle da diabetes, surgidos em 2103, estes representam verdadeiras inovações terapêuticas, pois atuam através novos mecanismos farmacológicos de ação.
          Dentre os candidatos a futuros fármacos blockbuster lançados em 2013, temos o sofosbuvir (Sovaldi^R) um novo análogo de nucleotídeo, desenvolvido pela Gilead Sciences que atua como inibidor de DNA polimerase. Esta inovação terapêutica foi aprovado pelo FDA em dezembro de 2013. Este fármaco têm indicação para o tratamento da hepatite C crônica (HCV) e é o primeiro da série, mas já objeto de polêmica pois a empresa desenvolvedora antecipa um custo médio da ordem de US$ 84.000,00 para um tratamento de 12 semanas, o que gerou severas críticas de gestores dos sistemas públicos de saúde, organizações não-governamentais e de representantes da classe médica internacional. A este preço não me parece difícil antecipar que este fármaco alcance a condição de blockbuster ! ! ! !   
          Um segundo lançamento farmacêutico que os especialistas antecipam o mesmo perfil de futuro líder em vendas é o ibrutinibe (Imbruvica^R), lançado pela GSK, após aprovação pelo FDA, em agosto de 2013. Este fármaco é o primeiro com indicação para o tratamento de raros quadros de leucemia, atuando como um inibidor irreversível da Bruton tirosina-quinase (TK). A mesma GSK teve ainda aprovado em 2013, a associação do agonista b-2 de longa duração de ação, vilanterol com o corticoide fluticazona, sob o nome fantasia Breo Ellipta, com indicação para o controle da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), este não almejando, provavelmente, a condição de best-seller.
          Um terceiro fármaco candidato a blockbuster, aprovado em 2013, foi o trametinibe (Mekinist^R), que atua como inibidor da proteína quinase-quinase ativada por mitógeno  (MAPK) e de ERK-quinase (MEK1 e MEK2). Este fármaco tem a indicação terapêutica para o tratamento de melanoma metastático BRAF-mutante V600E (onde o resíduo valina-600 foi substituído por um ácido glutâmico) com uso único ou em associação combinada com o dabrafenibe (Tafinlar^R). Esta combinação terapêutica foi aprovada pelo FDA norte-americano em janeiro de 2104.
          Um outro fármaco candidato a blockbuster lançado em 2013, desta feita pela Janssen, foi canagliflozina (Invokana^R) e já foi objeto de uma postagem aqui (em 22/05/2013). Este fármaco tem a indicação para o tratamento da diabetes tipo-2, atuando por um novo mecanismo farmacológico ao nível do co-transportador-2 de glicose dependente de sódio (SGLT2).
          As estruturas químicas destas “minas de ouro” da IF estão ilustradas a seguir.

 

 

          Obrigado por lerem!



Índice das últimas postagens

Nesta primeira postagem de 2014, aproveitando a pausa de férias, após concluir a terceira edição de nosso livro, com o Professor Carlos A M Fraga (LASSBio-UFRJ), considerei interessante rever as matérias deste blog e aproveitei para fazer uma brevíssima auto-avaliação. Foi gratificante ser surpreendido por duas situações. A primeira foi observar que atingimos a vigésima sétima postagem, em fins de 2013 (sem considerar aquelas de votos), com frequência aceitável, que espero tenha sido motivadora à leitura, não decepcionando nossos 114 seguidores.

 

A segunda surpresa, foi constatar que, até certo ponto, fomos abrangentes e coerentes ao tema proposto para o blog e estes serão nossos principais objetivos nas próximas dez postagens previstas para 2014.

 

Para iniciar 2014 fiz um breve índice das últimas postagens que segue abaixo:

 

XXVII - 27 de dezembro de 2013

A descoberta do vemurafenibe, primeiro fármaco para o tratamento do melanoma metastático

XXVI - 26 de outubro de 2013

Dia internacional do estudante: 17/11 

XXV - 14 de setembro de 2013

Como quantificar uma inovação terapêutica?

XXIV - 8 de agosto de 2013

Mais inovação terapêutica recente: novos fármacos aprovados pela agência regulatória norte-americana (FDA) entre janeiro e julho de 2013

XXIII - 6 de julho de 2013

As estruturas químicas e os recursos para desenhá-las

XXII - 22 de maio de 2013

Mais inovação terapêutica recente: gliflozinas, uma nova classe de fármacos antidiabetes tipo-2

XXI - 12 de abril de 2013 

Mais história de inovação terapêutica recente: fumarato de dimetila (FDM, Tecfidera^R)

 

XX - 28 de março de 2013

Mais história de inovação terapêutica recente: a descoberta do crizotinibe

  

XIX - 16 de fevereiro de 2013

A história de uma inovação terapêutica recente: a descoberta do tofacitinibe

XVIII - 17 de janeiro de 2013

A Inovação em Fármacos: Novos Fármacos lançados em 2012

XVII - 17 de novembro de 2012

A Escola de Verão em Química Farmacêutica Medicinal

 

XVI - 25 de setembro de 2012

As longas pernas do Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio®)*

XV - 31 de agosto de 2012

Linha do Tempo da Química Medicinal: assim nascem os fármacos.

 

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* Em 19 de abril de 2014 o LASSBio® (http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio)completará 20 anos de contribuições à Química Medicinal no Brasil (vejam em Revista Virtual de Química, Vol. 5, No 2, (2013)(http://www.uff.br/rvq).