A disciplina de Química Medicinal precisa de mais disciplina......

     Há algum tempo postei aqui as dificuldades de como se eleger temas atraentes e merecedores de serem tratados aqui e lidos por vocês. Pode parecer simples, mas de fato não é. Mesmo se considerarmos os tempos atuais, em que os especialistas dizem que com a profusão de revistas científicas novas, que surgem quase que diariamente em todas as áreas, de acesso livre e com apelos gráficos excelentes, temos cada vez menos tempo para leituras de cada vez mais, muito mais, material! Talvez o que nos esteja faltando seja o mais precioso dos bens contemporâneos: tempo!!  Para otimizá-lo necessitamos de muita disciplina e é isso que entendo está em falta na nossa disciplina: a Química Medicinal!

     Senão vejamos! Identifiquei em muitas leituras disciplinadamente feitas recentemente, o uso equivocado de termos estrangeiros modernos, completamente desapropriados às suas finalidades conceituais, e mesmo sem definições precisas, por autores por pura motivação marqueteira com a intensão de incluir um certo “read appeal” a publicações medíocres, de difícil leitura rotineira. Em português, constatamos o uso de temos equivocados em apresentações públicas e em publicações no vernáculo. Algumas vezes com significado dúbio pelo seu emprego por diferentes disciplinas. Neste caso considero o uso da palavra droga! Claro que em idiomas científicos consolidados referem-se usualmente as substâncias “do bem”, i.e. medicamentos (pharmaceuticals) e não às drogas ilícitas “do mal”, que infelizmente existem. Entretanto, o uso comum deu a esta palavra no nosso idioma uma conotação principal pera as últimas. Afinal neste particular as mídias estão mais ativas por retratarem nosso cotidiano urbano e o termo aparece em todo telejornal e em muitas outras mídias. Assim que, quando um(a) farmacologista o emprega ele(a) está se referindo àquelas “do bem”, certamente. Entretanto, entendo eu que não fica preciso quando não esteja se referindo a um determinado fármaco.

     Creio que o melhor a fazer é adotar sempre os termos de Química Medicinal que estejam no Glossário publicado pela IUPAC (D. R. Buckle, P. W. Erhardt, C. R. Ganellin, T. Kobayashi, T. J. Perun, J. Proudfoot, J. Senn-Bilfinger, Glossary of terms used in medicinal chemistry. Part II (IUPAC Recommendations 2013), Pure Appl. Chem., Vol. 85, No. 8, pp. 1725–1758, 2013; [Link]

     Neste caso, estarão respaldados pelas definições precisas construídas por especialistas experientes dos seus comitês científicos. Assim procedendo evitamos propagar “fake-scientific terms”, seja por ignorância, seja por ingenuidade e talvez ainda, por necessidades outras.  

     Um exemplo “clássico” dos erros mais comuns está no emprego do termo hit ao invés de ligante! O Glossário de Química Medicinal da IUPAC em sua segunda edição define:

71. hit - Molecule that produces reproducible activity above a defined threshold in a biological assay and whose structural identity has been established.

Note: This methodology permits the identification of additional hits and new scaffolds and develops structure–activity relationships around existing hits.

portanto não é correto se referir a um composto que se liga a um alvo virtualmente como um hit pois não há resultado de “binding” feito para sua validação e de fato apenas pode ser considerado um candidato a ligante do alvo em tela.

       A Figura a seguir ilustra o nível hierárquico que devemos adotar para nos referirmos corretamente a hit, ligante, protótipo e fármaco. O primeiro origina-se de um screening cego, inclusive virtual; o segundo já foi avaliado por bioensaios e confirmou a sua afinidade pelo alvo identificado no hit, em geral numa concentração inferior a 10 mM; o terceiro já passou por prova de conceito e teve sua estrutura química otimizada (PD/PK) e seus eventuais efeitos tóxicos drásticos precocemente avaliados (hERG), quando possível.

      Obrigado por lerem.

 Salve, pessoal!

            Tratei na última postagem da XXVIII Escola de Verão em Química Farmacêutica e Medicinal (EVQFM) que já terminou, assim como a própria estação. Iniciamos o outono e ainda não dei as caras para prestigiar a blogosfera e portanto, devo algumas explicações a vocês.

            Ocorreram alguns imprevistos que não me permitiram priorizar a redação do post usual após o término de uma edição da EVQFM, tratando de uma breve autoavaliação. Posterguei e no final das contas ficou extemporâneo para falar disso. Na verdade, teria dito que a XXVIII EVQFM cumpriu e atendeu às expectativas, considerando inclusive as avaliações dos inscritos, ainda que tenha sido na modalidade remota. Aliás, já iniciamos as tratativas para a XXXIX EVQFM que ocorrerá no período de 23 a 27 de janeiro de 2023, de forma presencial e com uma parte remota, projetada in locco para os inscritos presenciais. Novidades sobre isso em breve, aqui!

            Esta postagem será a primeira que faço na condição de servidor público do sistema federal de ensino superior inativo. Isso quer dizer, aposentado!! Ingressei na Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) no dia 24 de maio de 1994 e conclui minhas atividades enquanto servidor ativo em 23 de maio e 2022, aos 75 anos. Neste período se passaram 13.878 dias, que ocuparam 37 anos 11 meses e 30 dias!!! Se incluo o tempo que dediquei, no início de minha carreira, à Universidade Federal de São Carlos (UFSCar) atingi 15.400 dias, de atividades docentes em IFES no Sudeste do País!

      Considero o saldo muitíssimo positivo e embora não vá discorrer agora sobre esta trajetória, tendo orientado/co-orientado mais de uma centena de pós-graduandos e IC’s e supervisionado dezenas de pós-doutores, muitos dos quais dedicam-se hoje à mesma atividade, creio ser possível e justo considerar esta comprida missão, bem cumprida! Registro aqui meus agradecimentos a cada um pela confiança e pelo trabalho realizado.

          Obrigado por lerem.

Sobre a 28a Escola de Verão em química Farmacêutica Medicinal (EVQFM) - 25-28/01/2022

       Chegamos à 28ª edição da Escola de Verão em Química Farmacêutica Medicinal (EVQFM), após 28 anos ininterruptos de sua realização. Teremos nesta edição, que se inicia, amanhã, dia 25 de janeiro e termina em 28/01, a segunda de forma virtual, por força das circunstâncias sanitárias deste trágico momento de Covid-19, infelizmente ainda pandêmica.

Teremos nesta segunda edição virtual uma programação mais próxima da clássica presencial, com o mesmo número de minicursos, i.e. cinco, sendo os clássicos tratando da INTRODUÇÃO À QUÍMICA MEDICINAL, ministrado pelo Professor Carlos Alberto Manssour Fraga ( Professor Titular, LASSBio, ICB, UFRJ) e METABOLISMO DE FÁRMACOS, pela Professora Lídia Moreira Lima (Professor Titular, LASSBio, ICB, UFRJ, Brasil). Ainda entre os minicursos ditos clássicos teremos o de MODELAGEM MOLECULAR APLICADA À QUÍMICA MEDICINAL, oferecido pelo Professor Carlos Maurício R. Sant’Anna (Professor Titular, Instituto de Química, Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro -UFRRJ, Seropédica, RJ, Brasil). Fechando o cardápio de minicursos, teremos o de ATUALIDADES EM QUÍMICA MEDICINAL, ministrado pelos Professores  Carmen Gil (Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSI) , Madrid, Espanha), Madalena M. Pinto, (Professora Catedrática, Faculdade de Farmácia, Universidade do Porto, Portugal) e Luiz Carlos Dias, Professor Titular, Instituto de Química – UNICAMP, Brasil) e finalmente o minicurso inédito que oferecerei tratando das ESTRUTURAS PRIVILEGIADAS NO DESENHO DE FÁRMACOS (Professor Eliezer J. Barreiro, Professor Titular, LASSBio, ICB, UFRJ).

Seguindo, ainda, o clássico formato presencial, esta segunda edição remota, terá quatro conferências, a saber: Conferência 1, ALVEJANDO O METABOLISMO DO FERRO PARA A VETORIZAÇÃO SELETIVA DE FÁRMACOS: UMA ESTRATÉGIA DE QUÍMICA MEDICINAL, Professor Rui Moreira, Professor Catedrático, Faculdade de Farmácia, Universidade de Lisboa,, Portugal; Conferência 2: THE TRES CANTOS OPEN LAB, ENABLING INNOVATION FOR UNDER-RESEARCHED INFECTIOUS DISEASES, Dr. Félix Calderón, GSK, Tres Cantos Open Lab Head, Espanha; Conferência 3: DESAFIOS NA BUSCA POR NOVOS INIBIDORES DE CINASES PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS ORFÃS, Professor Dr Carlos Alberto Manssour Fraga, LASSBio, ICB, UFRJ, Brasil; Conferência 4: HARNESSING STRUCTURAL COMPLEXITY TO GAIN EFFICACY  IN  ALZHEIMER’S DISEASE TREATMENT, Professor Diego Muñoz-Torrero, Associate Professor, Faculty of Pharmacy and Food Sciences, University of Barcelona, Espanha.

Cabe destacar que as conferências são de acesso livre para todos, mesmo sem ter havido a inscrição formal na EVQFM.

A trajetória das 28 edições da EVQFM já contou, até aqui,  com mais de 2500 participantes, do País e do exterior. Teve ca. 230 palestrantes, oriundos de diversos estados brasileiros e de diferentes países, assegurando o caráter internacional desta iniciativa patrocinada pelo LASSBio. que foi o berço da EVQFM.

            Para concluir este registro neste blog, quero ressaltar que mais do que apenas aprendizado ou atualização em vários aspectos da Química Medicinal (MedChem), a EVQFM propicia aos participantes acesso a outros profissionais acadêmicos ou não que contribuem para um período de convívio, ainda virtual nesta edição, que seguramente será estimulante e, espero fortemente, suficiente para consolidar, qualificar, aprimorar e despertar vocações.

            Que venha a 28ª EVQFM, saudando a todos e pedindo passagem!!

Obrigado por lerem.

Nirmatrelvir, anti-viral com indicação para o SARS-CoV-2

 Nestes derradeiros dias de 2021, ano de marcas trágicas provocadas pela  Covid-19, é alvissareiro saber que a indústria farmacêutica (IF) que se baseia fundamentalmente em Ciência, inventou um fármaco com propriedades anti-SARS-CoV-2.

Este tema me pareceu merecedor desta postagem, por sua importância e por evidenciar a capacidade inovadora da IF face ao desafio colocado pela Covid-19.

Esta história teve como pano de fundo os laboratórios de pesquisa da Pfizer, uma corporação farmacêutica e biotecnológica multinacional com sede nos  EUA. Em 22 de dezembro deste ano o “Food and Drug Administration (FDA)”, agência reguladora do setor farmacêutico norte-americano, autorizou o uso do medicamento Paxlovid^R como o primeiro medicamento recomendado para o tratamento por via oral da Covid-19. Não se trata de uma medicação preventiva da doença, mas de uma combinação de dois insumos farmacêuticos ativos (IFA) numa mesma formulação para tratamento da Covid-19. Os fármacos contidos no Paxlovid^R são o nirmatrelvir – novo antiviral desenhado para ser um inibidor da principal protease do SARS-CoV-2, conhecida como CL ou M^PRO – e o ritonavir (DOI: 10.1023/A:1011052932607) um antiretroviral (Norvir^R; AbbVie) conhecido desde 1996, como inibidor de aspartato protease viral e originalmente utilizado sob outras combinações para o tratamento de infecções pelo HIV. Esta estratégia de se combinar mais de um fármaco antiviral numa única medicação é usada com sucesso para o tratamento de pacientes com HIV; Denomina-se terapia antirretroviral altamente ativa (HAART - highly active antiretroviral therapy) e requer uma dose reduzida de diferentes inibidores de protease viral. Cabe registro também que tal estratégia pode ser eficaz em outras viroses como no tratamento da hepatite-C (HCV), como ilustra o uso do Harvoni^R, combinação de ledipasvir & sofosbuvir. 

Figura 1 – Combinação de fármacos do PaxlovidR

A identificação do nirmatrelvir como um inibidor irreversível de  SARS-CoV-2 M^PRO ilustra o uso, com sucesso, de estratégias da Química Medicinal para a descoberta de um protótipo, sua otimização pelo ajuste de fatores moleculares capazes de modularem suas propriedades físico-químicas que regulam a possibilidade de administração oral (e.g. solubilidade aquosa) e permeação por membranas e sua eficácia, traduzida pela maior afinidade pelo alvo terapêutico. Neste caso, a partir da estrutura 3D do alvo a proteína CL-M^PRO do SARS-CoV-2, onde se lograram identificar amino-ácidos chaves no reconhecimento molecular de hits iniciais, como a glutamina (Gln-163) que demonstrou interagir com uma subunidade pirrolidona presente em alguns hits. A modificação de unidades peptídicas, alteradas pelo aumento de lipofilicidade como análogos bicíclicos de prolina, onde o fragmento pirrolidinona foi incluído em sistemas bicíclicos do tipo 2-azabiclico[3.1.0]hexano dimetilado, viabilizaram a obtenção de ligantes de maior afinidade e com lipofilicidade ajustada. A modulação de sítios reativos (warhead) com a Cys-185 da protease viral, variando entre aldeído, presente em GC373, e modificada para nitrila do nirmatrelvir, viabilizaram a identificação de ligantes adequados que foram otimizados consecutivamente, combinando trocas bioisostéricas clássicas de anéis aromáticos ou pela adoção de scaffolds presentes em outros inibidores de proteases virais conhecidos. Esta abordagem tipicamente de Química Medicinal permitiram o uso oral do nirmatrelvir que teve sua posologia melhorada pela coadministração com o ritonavir, previamente desenvolvido como inibidor de aspartil-protease do HIV.

A Figuras 2, a seguir, ilustra a gênese do nirmatrelvir, enquanto que as Figuras 3 e 4 ilustram o nucleófilo viral, representado pela Cys145 do sítio catalítico e a estrutura do aduto covalente formado entre o fármaco e a SARS-CoV-2 CL M^PRO.

     Figura 2 – Gênese do nirmatrelvir incorporando a subunidade prolina modificada do boceprevir, o terminus pirrolidinona do GC373 e a nitrila como warhead moificado do CG373.

     Figura 3 – Localização do resíduo nucleofílico viral (Cys145) presente na CLM^PRO do SARS-CoV-2.

     

Figura 4 – Ilustração do aduto formado entre o nirmatrelvir e aa Cys145 como nucleófilo do CLM^PRO do SARS-CoV-2.

     Nesta época do ano venho desejar a todos e todas um Ótimo e Próspero 2022.

Obrigado por ler.

Molnupiravir, um anti-viral para tratamento oral da Covid-19?

   Tenho participado, como convidado, em várias lives de diversas naturezas, neste trágico período que vivemos devido a Covid-19. Promovidas por diferentes fóruns e tratando de aspectos relevantes do processo de inovação farmacêutica, certamente, motivadas por este nosso momento. Concordo com os autores que consideram a inovação farmacêutica uma das mais importantes, dentre aquelas de natureza tecnológicas, e a que mais depende do avanço do conhecimento científico, i.e. da Ciência. O retorno social, em benefícios à sociedade, que os novos medicamentos e as vacinas representam, são hoje bem melhor compreendidos pela sociedade. Tanto que nestes tempos difíceis, Holden Thorp,  -Chefe da prestigiosa revista Science, disse em uma entrevista: “This is a time when people are thinking about science in a way that they never have” ( A Widener, Science 2020) esta afirmativa dá contornos definitivos ao reconhecimento da importância da Ciência em nossa sociedade contemporânea.

Nestas lives tenho discutido as distinções entre a etapas de pesquisa e de desenvolvimento, integrantes do complexo processo de inovação radical farmacêutica. Embora esta discussão possa parecer de cunho meramente acadêmico, pode contribuir significativamente para o melhor entendimento das fronteiras, entre uma e outra etapa, de forma a facilitar as decisões go-no go cruciais no processo, envolvendo as pequenas moléculas em estudo por grupos de pesquisas acadêmicos ou industriais e que ocorrem na fase anterior àquela do desenvolvimento. Algumas numerosas vezes, tenho observado o emprego equivocado do termo desenvolvimento, quando caberia, para maior precisão, o termo pesquisa.

Este aparente dilema, passa a ser significativo quando entendemos a importância da necessidade de aproximação efetiva entre a universidade e as empresas farmacêuticas, para concretizarmos a translacionalidade do conhecimento gerado na academia e sua transferência para o setor produtivo empresarial, habilitado a colocá-lo nas prateleiras das farmácias, à disposição da sociedade. Neste contexto, iniciativas que promovam esta aproximação universidade-empresa / empresa-universidade passam a ser de significativa importância. Neste sentido, inúmeros esforços têm sido exaustivamente realizados pelo INCT-INOFAR, coordenado pelo autor desta postagem, buscando aproximação, produtiva, entre os principais atores deste cenário da inovação farmacêutica radical.

Em 2009, após praticamente três décadas da descoberta dos primeiros anti-virais, pelo seu grupo de pesquisa na Univeridade de Emory, Georgia, EUA, o Professor Dennis Liotta e alguns colaboradores, criou o Emory Institute for Drug Discovery (EIDD), dedicado à identificação de novos candidatos a fármacos antivirais, cumprindo a fase inicial de pesquisa dos ensaios pré-clínicos, até às provas de conceito. No ano de 20012, houve uma alteração na denominação do EIDD que passou a se chamar: Emory Institute for Drug Development, preservando a sigla. O EIDD tem focado em fármacos antivirais, para tratamento de viroses RNA-dependentes, uteis para controle de HIV, HBV, CMV, HSV e influenza. O Professor Liotta, liderou a equipe de pesquisadores que identificou compostos análogos de nucleosídeos, pró-fármacos dos nucleotídeos correspondentes, representados pelo emtricitabina (Entriva^R), indicado em combinação com outros antivirais, para combater o HIV. Este fármaco é um análogo fluorado da lamivudina, que por sua vez é um pró-fármaco análogo sulfurado da citidina, descoberto pelo mesmo grupo, em 1995.

Os esforços de pesquisa do EIDD permitiram identificar o composto EIDD-2801, que tem o núcleo heterocíclico bis-nitrogenado da citosina, modificado pela introdução de uma função oxima (=N-OH), enquanto que o fragmento furanosídeo, observou a inclusão de um éster do ácido isobutírico. A presença da oxima, introduz uma característica molecular bastante interessante à molécula EIDD-2801, por permitir a presença de dois tautômeros que mimetizam os pontos farmacofóricos das duas bases: uridina e citidina e, portanto, permite interagir, por complementaridade molecular com ambos resíduos da guanosina e adenosina, respectivamente, dependendo do tautomêro. A figura abaixo ilustra as formas tautoméricas do molnupiravir (EIDD-2801), indicando, à esquerda, o tautômero que mimetiza as interações do uridina, reconhecida pela adenosina, enquanto que à direita está mostrado o tautomêro da função oxima que imita as interações da citosina e interage preferencialmente com a guanosina.

O EIDD-2801, corresponde ao molnupiravir, desenvolvido originalmente para o tratamento da influenza e atuando por induzir erros durante a replicação viral. Este composto, foi adquirido pela Ridgeback Biotherapeutics, empresa situada em Miami, EUA, que fez uma parceria para desenvolvimento com a Merck-Sharp Dohme (MSD), culminando com a identificação das suas propriedades anti-SARS-CoV-2. Neste mês de outubro de 2021, a empresa americana divulgou resultados preliminares dos ensaios clínicos, que se mostraram bastante encorajadores para este composto, que foi capaz de reduzir o risco de hospitalização e óbitos em 50% dos pacientes de alto risco diagnosticados com Covid-19. Adicionalmente, a empresa divulgou que esta substância tem significativos efeitos protetores contra as variantes, delta, gama e mu do SARS-CoV-2. Estes resultados, ainda não publicados formalmente em periódicos científicos, têm sido muito bem recebidos pelos especialistas, especialmente por infectologistas familiarizados com a Covid-19, que se posicionaram de forma bastante otimista com a perspectiva de utilização do molnupiravir como o primeiro antiviral de uso oral, util para o controle da infecção pelo SARS-CoV-2.

Ao olhar da Química Medicinal, o comportamento molecular deste provável fármaco anti-Covid-19, resulta da existência dos tautômeros da função oxima presente no seu anel pirimidínico, que se apresentaram capazes de mimetizar a citosina ou a uridina, numa ação dual que induz a RNA-polimerase viral a promover inúmeras mutações, inviabilizando a correta replicação viral, num efeito denominado mutagênese viral letal. A identificação das propriedades anti-SARS-CoV-2 identificados no molnupiravir ilustram, mais uma vez, a importância da abordagem de reposicionamento para o combate da Covid-19.

Obrigado por ler.