Etapas de otimização molecular em Química Medicinal.

      A aproximação de um novo ano sempre nos leva a rever as metas previstas e avaliá-las quanto à sua exequibilidade. Muitos de nós – e eu me incluo – fazem promessinhas e promessas. As primeiras apenas para figuração e as últimas para valer! Curiosamente, as primeiras, sempre, são mais numerosas do que as últimas, assim como as contusões durante uma partida de futebol, da Copa ou não, sempre doem mais nos jogadores com vantagem no placar! Comigo a aproximação da virada do ano sempre me leva a pensar que mais uma edição da Escola de Verão em Química Farmacêutica Medicinal se aproxima. Chegaremos, em 2023, à 29ª edição ininterruptas com o formato clássico das edições presenciais mantido, adotando-se uma versão híbrida com atividades presenciais e remotas em algumas poucas atividades, de forma a facilitar a participação de pessoas que por motivos de saúde, por exemplo, tenham restrições de mobilidade ou que sejam muito vulneráveis em condições de convívio aglomerado, face a situação de contágio pela cepa do vírus transmissor da Covid-19.  

Nesta 29ª edição, infelizmente, não ministrarei nenhum minicurso inédito, como tenho feito nas mais recentes edições: e.g. Desenho de fármacos baseado em fragmentos moleculares; Bioisosterismo; Grupos funcionais e o desenho de fármacos; A importância dos produtos naturais para a Química Medicinal, entre outros.

     Entretanto, apresentarei a Conferência-LASSBio, na quinta-feira, dia 26 de janeiro de 2023, intitulada “A Química Medicinal e eu...!”.  Oportunidade que apresentarei a trajetória de minha carreira científica na Química Medicinal, enfatizando os aspectos mais marcantes de meu aprendizado; dos ajustes feitos ao longo do percurso; o registro das principais influências que nortearam o caminho eleito para esta trajetória, entre outras ocorrências durante a graduação e, especialmente na pós-graduação (M e D). Quando possível, pretendo traçar um paralelo com a evolução contínua observada na Química Medicinal, tanto promovidas pela adoção de novos conceitos e princípios, como pela influência dos avanços tecnológicos que beneficiaram e atualizaram os paradigmas da disciplina de notório caráter multidisciplinar.

A Figura abaixo ilustra um dos paradigmas vigentes na Química Medicinal, dentre eles a importância da etapa de otimização molecular de um novo composto hit, que evolui a um novo ligante por meio de bioensaios de validação (e.g. binding), seguido de avaliação in vivo ou em modelos fenotípicos capazes de confirmarem seu potencial terapêutico efetivo e a ausência de propriedades tóxicas.

     Na sequência da figura - indo da esquerda ao alto, para a direita - observamos que diversas abordagens fisiológicas de desenho molecular adotadas pela Química Medicinal, podem ser feitas. Estas podem ser baseadas na estrutura do alvo terapêutico eleito (SBDD); na de ligantes (LBDD); em técnicas in sílico, baseadas em fragmentos moleculares (FBDD); na utilização de screening virtuais (V_SBDD) a partir de quimiotecas; baseada em conhecimento científico (KBDD) ou na intuição (IBDD) do Químico Medicinal experiente, que posteriormente tenham provas de conceito, validadas em modelos farmacológicos da doença-alvo.

        Seja qual for a estratégia adotada para o desenho molecular inicial, chegar-se-á a um novo “hit”, que quando identificado precisará ser validado através de bioensaios sobre o alvo, com valor de corte adequado (e.g. 10 mM). Embora a adoção do termo “hit” tenha surgido a partir do emprego de estratégias hifenadas que combinavam a química combinatória (CombChem) com os ensaios robotizados maciços (HTS), hoje podemos adotá-lo para quaisquer padrões moleculares originais que tenham sido identificados. Não obstante, otimizações para transformação do hit no composto protótipo são sempre necessárias, sendo esta etapa descrita na literatura como H₂L optimization. Mais recentemente, com uso de clusters computacionais, poderosos, pode-se aplicar a dinâmica molecular como abordagem de busca de hits, o que traz vantagens por permitir, desde o início do processo, a introdução dos aspectos conformacionais da interação ligante-biorreceptor.

Uma vez identificado um ligante do alvo terapêutico eleito, a etapa subsequente consistirá na introdução de novas modificações moleculares racionais, planejadas para otimizarem-se as propriedades e afinidade molecular, a partir da construção de uma série congênere de compostos, que permita a compreensão da relação estrutura química e atividade (SAR), assim como as distintas contribuições farmacofóricas envolvidas no reconhecimento molecular pelo alvo. Neste momento, um novo ciclo de bioensaios se iniciará. Os derivados que não apresentarem melhor afinidade pelo alvo, após estas modificações moleculares, poderão ser uteis como padrões comparativos negativos no entendimento da SAR. A figura também inclui um caminho envolvendo ensaios in vitro e in sílico do eventual potencial cardiotóxico, a partir da determinação da afinidade ou sua predição pelos canais hERG (do inglês: human Ether-à-go-go-Related Gene).

Espero ter trazido nesta postagem, uma visão sobre a hierarquia da terminologia rotineiramente empregada nos distintos estágios de otimização de hit a ligante (H₂L) e de ligante ao composto-protótipo de novo fármaco (L₂L).

Obrigado por ler.