Uma inovação terapêutica surgida em 2013

Como já postei aqui anteriormente, o FDA aprovou em 2013, ca. 25 novas entidades químicas (NCE´s)* i.e.  novos fármacos, sendo 9 exemplos de first-in-class,  que representam significativas inovações terapêuticas. Pelo que já li, ca. 50% destas inovações – que já foram objeto de postagens anteriores aqui – podem vir a alcançar a classificação de blockbuster em cinco anos, ou seja atingirem vendas da ordem de US$ multi-bilhões, o que aliado à condição de autêntica inovação terapêutica resgata esta capacidade na Big Pharma. Como nas postagens anteriores sobre este mesmo tema – fármacos lançados em 2013 – tratei dos aspectos mercadológicos, hoje decidi focar no riociguat, que é um novo fármaco desenvolvido pela Bayer, para o tratamento da hipertensão pulmonar (pulmonary hypertension, PH), tanto da sua forma crônica tromboembólitica, como da arterial. Este novo fármaco é o primeiro da série dos ativadores da guanidilciclase solúvel (soluble guanylyl cyclase, sGC), o único biorreceptor do óxido nítrico (NO) conhecido, sendo merecedor da classificação de first-in-class.

A gênese do riociguat  (BAY 63-2521, Adempas^R) iniciou-se, em 1978, quando o primeiro derivado sintético estimulante da sGC solúvel foi descrito. Este composto pertencia à da classe dos derivados benzoindazólicos – vejam a figura abaixo - e levou-se aproximadamente 20 anos, para ter seu alvo terapêutico identificado e seu mecanismo farmacológico de ação entendido, como sendo dependente de sinergia com o NO. A substância inicial teve modesta potência vasodilatadora e vários efeitos colaterais, entretanto sua descoberta permitiu identificar-se o padrão molecular indazólico, como um importante fragmento farmacofórico para esta atividade, o que mais tarde viabilizou, pela introdução de modificações moleculares posteriores e sistemáticas, realizadas para otimizar seu perfil farmacodinâmico, a descoberta dos compostos BAY 41-2272 e BAY 41-8543. Estes dois novos compostos protótipos, resultaram da introdução de algumas pequenas modificações moleculares no padrão indazólico original (em vinho na figura), promovidas pela aplicação do bioisosterismo clássico de anéis – estratégia de modificação molecular, largamente empregada em Química Medicinal, com sucesso. A inclusão de um átomo de nitrogênio em C-7 do sistema indazólico, modificou-o para o bioisóstero do tipo pirazolo[3,4-b]piridínico, presente em ambos precursores do riociguat (BAY-63-2521). Modificações consecutivas visando ajustar as propriedades de reconhecimento molecular pelo biorreceptor, monitoradas ou não pelo emprego de técnicas auxiliares de modelagem molecular, levou à estrutura do riociguat que possui uma subunidade estrutural funcionalizada terminal representada pela função uretana ou N-metilcarbamato, derivada do ácido carbâmico (NH₂COOH), presente em muitos fármacos.

      A figura abaixo ilustra as modificações moleculares introduzidas nos precursores do riociguat, que viabilizaram sua identificação. Observa-se que o fármaco final, preservou o esqueleto aromático pirazolo[3,4-b]piridina inicial, obtido pela troca bioisostérica introduzida no sistema indazólico original, substituído por um padrão N-ortofluorbenzila e  diaminopirimidina em C-3 do anel aromático central. A título de curiosidade vale mencionar que o riociguat (BAY 63-2521) tem uma fórmula molecular maior do que o seu protótipo BAY 41-2272, como em geral ocorre quando se compara as fórmulas moleculares dos compostos protótipos e os fármacos que originaram.

 

 

 

* Inovações radicais: eslicarbazepina (Aptiom^R, anticonvulsivante);  vortioxetina (Brintellix^R, anti-depressivo); afatinibe (Gilotrif^R, inibidor covalente irreversível do receptor do fator de crescimento da epiderme (EGFR) e do receptor da tirosina cinase¹ erbB-2 (HER2); Ibrutinibe,¹ Imbruvica^R inibidor covalente seletivo da Bruton tirosina cinase (BTK); trametinibe¹ (Mekinist^R); dabrafenib (Tafinlar^R); canagliflozina¹ (Invokana^R) e allogliptina¹ (Nesina^R), ambos para o tratamento da diabetes tipo 2; luliconazol (Luzu^R); simeprevir (Olysio^R, para o vírus da hepatite C);  macitentano (Opsumit^R, fármaco dual atuando como antagonista de receptores de endotelina ET1 e 2, com indicação para o tratamento da hipertensão pulmonar arterial); ospemifeno (Osphena^R, para a dor durante ato sexual, atuando como modulador seletivo do receptor de estrógeno SERM); pomalidona (Pomalyst^R, análogo da talidomida para tratamento do mieloma múltiplo); sofosbuvir¹ (Sovaldi^R antiviral); dimetil fumarato¹ (Tecfidera^R anticâncer); dolutegravir (Tivicay^R, anti-HIV, atuando como inibidor de integrase).

Inovações incrementais: combinação entre o brometo de umeclidinion e vilanterol (Anoro-ElliptaR COPD); fluticazona e vilanteral (Breo-ElliptaR, COPD); bazedoxifeno/conjugado com estrogenos DuaveeR, indicado para reduzir os sintomas desconfortáveis da menopausa (Pfizer).

¹ – fármacos já discutidos neste blog.

       Obrigado por lerem.