Linha do Tempo da Química Medicinal: assim nascem os fármacos (Parte VI)

Nesta nossa Linha do Tempo da Química Medicinal atingimos a sexta parte e vamos tratar da invenção da cimetidina, inovação terapêutica que originou todos os antagonistas seletivos H2 para o tratamento e prevenção da úlcera péptica.

Em 1964, Bjorn Folkow e Georg Kahlson, trabalhando em Gottemburg, Suécia, publicam seus resultados de pesquisas obtidos durante ensaios com derivados sintéticos da histamina, apresentando substituintes alquila no anel heterocíclico imidazólico, descrevendo diferentes respostas sobre distintos tecidos e concluindo sobre a existência de mais de um tipo de receptores histaminérgicos. Nesta mesma época, Sir James W. Black que estava ingressando nos institutos de pesquisa da Smith, Kline e French (SK&F), em Welwyn, Inglaterra, após estada de sucesso na ICI, que resultou na invenção do propranolol (Parte V desta Linha do Tempo da Química Medicinal), postula a hipótese de que os conhecidos compostos anti-histamínicos, à época, não atuavam no controle da produção de suco gástrico provavelmente por não terem afinidade pelo sub-tipo de receptores, predominante no estômago. Os biorreceptores sensíveis aos anti-histamínicos conhecidos, ganharam a denominação sub-tipo H1, enquanto aqueles do estômago seriam denominados H2, hoje classificados entre os receptores acoplados a proteína G (GPCR´s). Em 1966, Black, William A. M. Duncan e Michael E. Parsons desenvolvem um modelo farmacológico capaz de detectar os efeitos de substâncias na inibição da produção do suco gástrico, em ratos anestesiados. A esta época, Charon Robin Ganellin, que retornava de um pós-doutoramento nos laboratórios de Cope nos EUA, passa a liderar o grupo de químicos medicinais da SK&F, que conta ainda com Graham J. Durant e John C. Emmett e inicia estudos de síntese de análogos da histamina incluindo na cadeia etil-amina a função guanidina, tema da especialidade de Durant. Após bioensaiar 200 derivados imidazólicos modificados, o composto guanilhistamina (-NH-C(=NH)-NH2) apresentou propriedades inibidoras da produção de suco gástrico induzidas por histamina, embora consideradas insuficientes e atribuídas à semelhança estrutural com a própria histamina, agonista natural dos receptores, visto a possibilidade de ionização do término da cadeia etílica deste derivado assim como ocorre com a histamina. Objetivando aumentar as propriedades inibitórias da produção do suco gástrico nos novos análogos, Emmett decide “diferenciar” estruturalmente ainda mais este composto inicial da histamina e obtém um isóstero do derivado guanilhistamina, com diferentes propriedades ionizáveis, trocando um átomo de nitrogênio do grupo guanidila, por um enxofre. Este composto N-metiltioureídico (-NH-C(=S)-NH-CH3) apresentou, como esperado, propriedades inibidoras da produção de suco gástrico induzidas por histamina. Observando esta melhora de atividade para o isóstero tioamídico, novas alterações moleculares foram imaginadas, sempre aumentando a diferença estrutural com o agonista natural, não seletivo. Desta feita, um aumento da cadeia lateral foi introduzido, visando distanciar o sítio ionizável terminal, do anel imidazólico. O novo bis-homólogo, denominado burinamida (Imidazolil-(CH2)4-NH(C(=S)NH-CH3; Nature 1972, 236, 385), apresentou-se como o mais eficiente dentre todos os derivados bioensaioados em termos de potência. Entretanto, quando administrado por via oral, mostrou-se desprovido de efeitos significativos, frustrando a equipe de Ganellin, mais uma vez. Objetivando superar esta limitação, decidem introduzir grupos alquila no anel imidazólico (Im) visando reduzir a tautomeria do sistema heterocíclico, eventualmente responsável pelo reconhecimento molecular diferenciado entre os dois sub-tipos de biorreceptores da histamina conhecidos à época, além de também modificar o sítio protonável deste sistema heterocíclico. Fruto desta estratégia nasce a metionamida (veja figura), em 1970, apresentando um grupamento metila no C-5 do sistema imidazólico e um átomo de enxofre isóstero do segundo metileno da cadeia butílica da burinamida. Este novo bioisóstero apresenta as propriedades desejadas sendo desta feita ativo per os. Infelizmente foi observado durante a fase de ensaios clínicos, que esta substância induzia desordens sanguíneas severas, que embora reversíveis, inviabilizaram seu uso terapêutico. Convencidos de que a natureza polar terminal na cadeia lateral devia ser mantida, Ganellin e seus colaboradores modificaram a função tiouréia, introduzindo outros grupos polares como o nitro. Assim o derivado com a unidade nitrovinila (-NH-C(=CH-NO2)-NHCH3) ou cianovinila (-NH-C(=CH-CN)-NHCH3) terminal, foram obtidos e se apresentaram bastante eficazes sem toxicidade. Desta feita, a limitação encontrada dizia respeito à baixa solubilidade aquosa o que dificultava, significativamente, o escalonamento sintético destes compostos de difícil purificação por cristalização fracionada (etanol-água), sendo portanto, novamente modificados estruturalmente, agora pela re-introdução da unidade cianoguanidila terminal (-NH-C(=N-CN)-NHCH3), presente nas primeiras séries investigadas. Este novo composto se mostrou eficaz, ativo por via oral, com adequada seletividade e atendeu todos os requisitos necessários a seu escalonamento sintético. Esta substância não apresentou toxicidade e foi denominada cimetidina. Como curiosidade cabe registro a ausência, ao nosso conhecimento, de relatos sobre estudos da estabilidade relativa dos três tautômeros possíveis da função ciano-guanidila terminal ou da configuração preferida do tautômero conjugado, possivelmente favorecido, E/Z da cimetidina.
A introdução terapêutica da cimetidina (TagametR; anTagonista-cimetidine) se dá em novembro de 1976 pela SK&F e revoluciona o tratamento da úlcera péptica, além de inaugurar a era dos fármacos, ditos blockbuster, capazes de superarem a marca de 1 bilhão de dólares americanos em vendas anuais. Várias cópias terapêuticas foram posteriormente introduzidas no mercado, tendo sido a ranitidina (Glaxo-Welcome) a primeira e a que foi capaz de suplantar a molécula pioneira em vendas e, como aquela, também ingressou no time dos fármacos blockbuster.

O Dr Ganellin apresentou durante a décima edição da Escola de Verão em Química Farmacêutica Medicinal, realizada, em 2005, na Universidade Federal do Rio de Janeiro, conferência onde descreveu sua versão da descoberta da cimetidina. Mais recentemente Ganellin se retirou da indústria e tornou-se docente na University College de Londres estudando novos ligantes para sub-tipos de receptores histaminérgicos (hoje são conhecidos quatro sub-tipos) de onde se aposentou, em 2010, aos 76 anos de idade.
A gênese da cimetidina exemplifica a genialidade de Sir James Black, Prêmio Nobel de Medicina, em 1988 (Parte V desta Linha do Tempo da Química Medicinal) e consolida a abordagem racional para planejamento de novos fármacos baseada na estrutura dos ligantes dos alvos terapêuticos (ligand-based drug discovery), estratégia da Química Medicinal que permitiu a invenção de fármacos inquestionavelmente inovadores que se tornaram essenciais à terapêutica, além de consagrar também a multidisciplinaridade do processo de inovação em fármacos, especialmente o casamento Química Medicinal e Farmacologia.

Na próxima parte desta Linha do Tempo da Química Medicinal, trataremos da invenção dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) exemplificados pelo captopril.
Desejo a todos um muito próspero 2012.

Obrigado por lerem.