Recentemente
apresentei um seminário no programa de nosso laboratório (LASSBio),
tratando dos compostos-protótipos que haviam sido descobertos nestes 23 anos de
vida do laboratório. Refiro-me a derivados originais, obtidos ao longo dos
anos, em diferentes projetos, que cumpriram a etapa pré-clínica de desenvolvimento de um novo fármaco. Esta etapa
vai até a toxicidade crônica, estudada em espécie distinta de murino, em
atendimento às recomendações regulatórias, passando pela elucidação do
mecanismo farmacológico de ação e pela otimização molecular das propriedades
PK/PD, etapas típicas do processo realizadas por nós, Químicos Medicinais.
Ao prepara-lo - o
seminário - constatei que para o cumprimento das etapas consecutivas que
integram a fase pré-clínica, há uma demanda crescente de quantidades de amostras
de substância e que, em nossos compostos-protótipos, chegaram a demandar
quantidades molares, de ca. 20 M, em pelo
menos um caso.
Lembrei-me,
que há tempos, havia lido um artigo no Nature
Reviews Drug Discovery, em 2005 (referência na Figura abaixo), que tinha um
lindo esquema ilustrativo das necessidades crescentes de quantidades de amostra
para o cumprimento da fase pré-clínica, no caso do artigo, para os produtos
naturais que dependem da abundância do composto em estudo no extrato. Decidi
adaptar aquela figura para ilustrar este post, referindo-me, agora, às
substâncias de origem sintética, onde o acesso a quantidades mais
importantes de amostra não apresenta o mesmo nível de dificuldade, ao menos
em tese, que no caso dos produtos naturais. Todos aqueles que se envolvem em
projetos de pesquisa científica, envolvendo a busca de pequenas moléculas bioativas, de qualquer origem, candidatas a
fármacos, já se depararam com a inevitável pergunta: Quanto de amostra?
Geralmente esta pergunta aparece em várias e diferentes etapas do processo em
estudo e em ampla maioria dos casos é proferida pelo químico...!!
O
período sublinhado no parágrafo acima, é uma afirmativa verdadeira quando se dispõe
de laboratório capacitado para realizar o escalonamento da rota sintética, na
demanda compatível com o estágio de desenvolvimento dos estudos pré-clínicos de
uma nova molécula candidata a fármaco. Esta demanda é crescente, indo de poucas
miligramas nas etapas iniciais do processo onde realiza-se a confirmação da
afinidade da substância por um dado alvo terapêutico potencial. Aumentando
quando se chega aos estudos do mecanismo de ação e é ainda maior na etapa dos
bioensaios de toxicidade crônica, realizados em cães. Considerando-se que estes
animais atingem peso corpóreo de 2,5 Kg, dez vezes mais que o rato e 20 vezes
mais que camundongos, a quantidade relativa de amostra acompanha esta
crescente. Além disso, os marcos regulatórios exigem que estes ensaios sejam
realizados com amostras obtidas por síntese em uma única “batelada” o que, para
o peso molecular médio (< 450 Da) das substâncias orgânicas que atingem o
estágio de protótipos de novos candidatos a fármacos, pode demandar quantidades
equivalentes a 20 M de amostra (em um dos nossos casos foram 5 Kg), uma vez que
estes ensaios são realizados por 180 dias.
Não
estão os mesmos laboratórios universitários ou de ICT´s, onde sintetizam-se
amostras de novas substâncias em pequenas quantidades - geralmente indo de 100
mg a menos de 5,0 g - capacitados para atingirem, com segurança, as escalas
mencionadas acima. Denomino esta escala do escalonamento sintético, como scale-up primário (escalonamento
primário), que não se refere às necessidades de eventual produção industrial ou
mesmo pré-piloto, mas àquelas necessárias ao cumprimento da fase pré-clínica do desenvolvimento de
um candidato a novo fármaco.
Sem
acesso às quantidades necessárias para realizarem-se estes ensaios, como
chegaremos a levar uma molécula à fase 1 dos ensaios clínicos? Uma
substância descoberta em laboratórios do País, “falando” português?
A resposta é: certamente, jamais...!
Obrigado por lerem!
