Tenho lido aqui e ali, em diversos periódicos científicos, renomados e prestigiosos, artigos de diferentes autores, de diferentes especialidades, atuantes na academia e também nas empresas farmacêuticas que inventam fármacos, sobre a grave situação vivida pelas empresas no que tange à sua capacidade de inovação farmacêutica.[1] Afirmam uns e outros que a despeito do crescente custo que a atividade de pesquisa, desenvolvimento e inovação, tem observado na indústria, atribuindo-se ca. 10-12% do faturamento total o montante de investimentos nesta atividade, não tem havido contrapartida adequada da indústria em termos da capacidade inovadora, quando medida pelo número decrescente de novos fármacos lançados anualmente, na última década especialmente.[1] Esta situação, inversamente proporcional ao aumento do investimento feito nesta atividade, tem suscitado inúmeras explicações e várias razões possíveis. Depois de ler uma enorme quantidade de explicações sobre este fenômeno,[1] que demonstra uma possível e severa crise de criatividade ou competência no setor farmacêutico mundial, passei a monitorar o site da agência regulatória norte-americana, Food and Drug Administration (FDA) para detectar o número de novos fármacos lançados ao longo de 2012, as classes terapêuticas a que pertencem, o nível de inovação radical que representam, a partir do alvo em que atuam e o mecanismo molecular de ação. Esta análise indicou que, em 2012, foram 39 novos fármacos introduzidos no principal mercado farmacêutico mundial, superando o número de novas entidades químicas introduzidas no ano anterior.[2]Este aumento no número de novos fármacos lançados em 2012, pode sugerir uma possível recuperação na capacidade inovadora das grandes empresas farmacêuticas. Nesta postagem, descrevo alguns novos fármacos que surgiram no mercado em 2012, selecionados dentre aqueles mais inovadores do período.
Apixaban (EliquisR)
Apixaban (International Nonproprietary Name; INN) é um anticoagulante, para a prevenção de tromboembolismo venoso e tratamento e prevenção desta doença. Atua como antagonista direto do fator Xa e foi aprovado na Europa desde maio de 2012 e pelo FDA em dezembro do mesmo ano com a indicação de reduzir o risco de coágulos sanguíneos em AVCe embolia sistêmica, em pacientes com fibrilação atrial não provocada por problema na válvula cardíaca. Este fármaco foi desenvolvido numa joint venture da Pfizer e da Bristol-Myers Squibb, ambas empresas norte-americanas.
O apixaban (1) tem um padrão molecular inovador, pertencente à classe dos derivados di- hidropirazolo[5,4-c]piridina-3-carboxamida, diferenciando-se de um outro antagonista do fator Xa, anteriormente descrito, o rivaroxabano (2; BAY 59-7939; XareltoR) comercializado pela Janssen Pharmaceutica e pertencente à classe dos compostos oxazolidinodiônicos.
Juxtapid (LomitapideR)
Em 21 de dezembro de 2012, o FDA (Food and Drug Administration) dos EUA aprovou juxtapid (3) com a indicação de ser um fármaco antilipêmico capaz de reduzir a lipoproteína de baixa densidade (LDL), colesterol total, apolipoproteína B e não-lipoproteína de alta densidade (não-HDL), em pacientes com homozigose hipercolesterolemia familiar (HFHo). HFHo é uma condição hereditária rara, que faz com que o organismo se torne incapaz de remover o colesterol LDL, muitas vezes chamado de colesterol "ruim", fazendo com que atinja níveis anormalmente elevados deste tipo de colesterol circulante, aumentando o risco de acidentes cardiovasculares.
Nos Estados Unidos, HFHo afeta cerca de um milhão de indivíduos que têm severamente reduzido a expectativa de vida, sendo que alguns especialistas atribuem o limite máximo de 30 anos de vida. Este fármaco que representa uma inovação terapêutica face à única indicação que tem, sendo recomendado para uso em combinação com dieta de baixo teor de gordura e redução de lípidos. O mecanismo de ação previne a formação das partículas lipídicas que dão origem a LDL. Alguns efeitos adversos identificados referem-se a diarréia, náuseas, vômitos e dor abdominal. O juxtapid é comercializado pela Cambridge, Massachusetts Co e foi desenvolvido pela Aegerion Pharmaceuticals Inc.
Ponatinibe (IclusigR)
Ponatinibe (4, Iclusig, AP24534) é um fármaco aprovado pelo FDA em dezembro de 2012, pertencente a classe dos derivados imidazo[1,2-b]piridazina, indicado para o tratamento oral da leucemia mielóide crônica (LMC) e leucemia linfoblástica aguda (LLA). É um inibidor multi-alvo de tirosina-quinase (TK). Algumas formas de LMC estão relacionadas a mutação em T315I e se tornam resistentes às terapias atuais realizadas com outros inibidores de TK, como o imatinibe.[3] O ponatinibe foi aprovado para uso por pacientes com LMC resistentes ou intolerantes a outros tratamentos, baseado nos resultados de ensaio clínico de fase II. O alvo principal para ponatinibe é o controle da proteína BCR-ABL, uma tirosina-quinase anormal envolvida na LMC e LLA que caracterizam-se por uma produção excessiva e desregulada de células brancas sanguíneas pela medula óssea devido a uma alteração genética que a produz.[4] Esta proteína é detectada em 95% dos pacientes com LMC que têm sido tratados com o nilotinibe e/ou dasatinibe[4] e também podem se tornarem resistentes.
Tofacitinibe (XeljanzR)
Tofacitinibe (5, XeljanzR, CP-690550), também denominado tasocitinibe é um fármaco desenvolvido pela Pfizer de estrutura química extremamente simples, para o tratamento da artrite reumatóide (AR), psoríase, doença inflamatória do intestino e outras doenças inflamatórias crônicas degenerativas de fundo imunológico. Tem sido recomendado também na prevenção da rejeição de órgãos transplantados devido as suas propriedades imunomoduladoras.
Em novembro de 2012, o FDA dos EUA o aprovou para o tratamento da artrite reumatóide, sendo o primeiro inibidor da quinase Janus 3 (JAK3), o que representa um novo mecanismo farmacológico de ação e portanto uma autêntica inovação terapêutica. Atuando ao nível desta quinase, interfere com a via de sinalização de JAK-STAT, responsável pela sinalização da informação extracelular para dentrodo núcleo da célula, afetando a transcrição do ADN .
Recentemente, foi demonstrado em modelo murino de artrite que o tofacitinibepropiciou sensíveis melhoras no quadro artrítico impedindo a produção de mediadores inflamatórios e suprimindo STAT1 notecido articular. Esta eficácia neste modelo de doença, está relacionada com a inibição de duas vias de sinalização, a saber JAK1 e 3, o que sugere a este fármaco um perfil de ação dual que pode ter efeitos terapêuticos altamente benéficos no trtatamento da AR.
Obrigado por lerem!
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[1] Mullard A., 2010 FDA drug approvals, Nature Rev. Drug Discov. 2011, 10, 82; Swinney, D.; Anthony, J. How were new medicines discovered? Nature Rev. Drug Discov. 2011, 10, 507; Scannell, J. W. et al., Diagnosing the decline in pharmaceutical R&D efficiency, Nature Rev. Drug Discov. 2012, 11, 191; Pammolli, F. et al., The productivity crisis in pharmaceutical R&D, Nature Rev. Drug Discov. 2011, 10, 428; Paul, S. M. et al. How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry’s grand challenge, Nature Rev. Drug Discov. 2010, 9, 203; Hughes, B. Harnessing open innovation, Nature Rev. Drug Discov. 2009, 8, 344; Munos, B. Lessons for 60 years of pharmaceutical innovation, Nature Rev. Drug Discov. 2009, 8, 959.
[2] Para ler sobre algumas inovações terapêuticas recentes veja a postagem de sexta-feira, 31 de agosto de 2012.
[3] Huang, WS; Metcalf, CA; Sundaramoorthi, R; Wang, Y; Zou, D; Thomas, RM; Zhu, X; Cai, L. et al.,Discovery of 3-2-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)ethynyl-4-methyl-N-{4-(4-methylpiperazin-1-yl)methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide (AP24534), a potent, orally active pan-inhibitor of breakpoint cluster region-abelson (BCR-ABL) kinase including the T315I gatekeeper mutant". J. Med. Chem. 2010, 53, 4701. [doi:10.1021/jm100395q]
[4] Para ler sobre os tinibes no tratamento do câncer veja a postagem de terça-feira, 5 de junho de 2012.
