Sobre as moléculas dos fármacos: os acetatos famosos

             Hoje me aconteceu de ler um artigo no Chemical & Engineering News (http://cen.acs.org; Chemical & Engineering News, 90, January 30, 2012) onde se comentava uma recente polêmica científica, referente à presença de arsênio (As) no DNA de organismos que vivem em ambiente rico em As, como a bactéria GFAJ-1, do lago Mono, nos EUA. Lá, pesquisadores identificaram nucleosídeos com arsênio no lugar do fósforo, em um autêntico exemplo de isosterismo na natureza. Decidi interromper a série Linha do Tempo da Química Medicinal, para incluir este post em homenagem ao Carnaval 2012. Claro que continuarei a série, em sua parte XIX, conforme prometido, tratando da descoberta/invenção dos fármacos antivirais, mas depois das festas de Momo!

Lembrei-me, ao ler a matéria do C&EN, de que os primeiros fármacos do século XX, nos idos de 1905, continham o elemento químico As e tinham indicações para o tratamento de doença sexualmente transmissível, como o SalvarsanR e o SalvarsolR, inventados por Ehrlich e Fourneau, respectivamente. Claro que o segundo se originou do primeiro, basta se olhar suas estruturas químicas, por uma estratégia que se fosse contemporânea seria chamada de simplificação molecular da arsefenamida, combinada com uma reação sintética, então na moda, como a acetilação. Claro que aos olhos contemporâneos, moléculas orgânicas contendo As (C-As; organo-arsenicais) não nos lembrariam, de forma alguma, fármacos! Talvez por associação livre de idéias, talvez por identificar um padrão molecular comum nestes fármacos pioneiros, representado pelo N-acetato de regioisomêros do aminofenol (em azul), me ocorreu que, provavelmente, aí se tivesse iniciado os fármacos “me-too”. Lá nos primórdios!

As estruturas químicas destes fármacos iniciais me chamaram a atenção para uma “coincidência molecular” representada pela presença de grupamentos acetatos, traduzindo talvez, por que não dizer, um “modismo científico”. Nos primórdios da Química Orgânica Sintética se dispunha de anidrido acético e já se conhecia a molécula do paracetamol (1886), embora suas propriedades anti-térmicas e analgésicas não o fossem, a acetanilida já era conhecida, desde 1878! Fruto da acetilação da anilina.

Ah, estes acetatos famosos !

As duas hidroxilas da morfina já haviam sido acetiladas (1895) para fornecer um fármaco, depois proscrito, que foi a heroína ou diacetil morfina comercializada pela Bayer. Não foi à toa, que a mesma empresa já havia acetilado o acido salicílico (1889) para chegar ao ácido acetilsalicílico (AAS), a AspirinaR que certamente tem grande parcela de responsabilidade na transformação de uma pequena empresa emergente, à época, como diríamos hoje, na Big-Pharma que é a Bayer atual. Quem, de minha geração, não lembrará do slogan da Bayer do Brasil: “Se é Bayer. É bom!” Tudo graças a um “reles” acetato de fenol de um ácido benzóico!  A hipótese do modismo do “acetila o que puder”, se mostra viável quando consideramos a estrutura da acetazolamida, primeira sulfa diurética, descoberta já nos anos 50, que revolucionou o tratamento de cardiapatias onde se empregavam diuréticos como coadjuvantes. Até então, eram usados compostos organo-mercuriais (C-Hg), com propriedades tóxicas e sendo, a exemplo do SalvarsanR de Ehrlich, também um fármaco organo-metálico! Mais uma coincidência. Será ?

Obrigado por ler.

Voltaire, os remédios, Machado e os medicamentos...

     Voltaire (filósofo francês do século 18) tem inúmeras frases célebres, algumas demonstrando preocupações com as doenças e suas curas. Filosofou a respeito dos remédios da época, indagando: “Como morrem os remédios?”. Refletindo sobre o tratamento dos doentes, escreveu que “...a arte da Medicina consiste em distrair o paciente, enquanto a Natureza cuida da doença”. Em seu tempo enunciou uma definição para aqueles profissionais: ”Os médicos são homens que prescrevem remédios sobre os quais eles pouco conhecem, para curar doenças sobre as quais sabem menos ainda, em seres humanos sobre os quais não sabem nada”.

 

   Em sua biografia, há registros de que Voltaire tinha uma precária saúde, o que poderia ter sido sua  motivação para dar atenção às doenças e seus doentes. Traçando-se um paralelo entre aquele momento, em que vivia o filósofo e o atual, se nos propuséssemos a atualizar aquelas definições, fazê-lo seria tarefa simples. Ao contrário, pois em nossos dias, se o binômio doença-doente já foi ultrapassado, o direito constitucional à Saúde ainda não foi universalizado entre nós.

   Atualmente, considera-se que as políticas públicas de Saúde devem visar sua preservação, manutenção, promoção e correção. Para tanto, é preconizado o uso seguro e racional dos medicamentos, denominação atual para os “remédios” de Voltaire. De fato, em nosso idioma, remediar indica ato paliativo, distante de curar, missão maior dos medicamentos contemporâneos. Assim que, embora o uso popular do termo remédio, tenha se vulgarizado e em muitas ocasiões seja empregado como sinônimo de medicamento, nenhum profissional da saúde deve promover este malfeito, falando “remédios” ao referir-se aos medicamentos!

   Pode parecer curioso que Voltaire se tenha preocupado com o uso dos remédios, tendo sido um filósofo. Na verdade, não é tanto assim. Machado de Assis, nosso ilustríssimo e genial escritor do século 19, também escreveu sobre os remédios de sua época. O fez na pele de Brás Cubas, em seu “As memórias póstumas de Brás Cubas” quando escreveu sobre os pensamentos de seu principal personagem, ao almejar algo mais para a humanidade de seu tempo: “"Nada menos que a invenção de um medicamento sublime...”, que segundo o personagem deveria ser “...capaz de aliviar nossa melancolia”, para merecer aquela classificação.

   Passando pelos séculos 18, 19 e chegando-se ao 20, podemos detectar diversas alusões aos medicamentos em vários textos, como  instrumentos efetivos - quando utilizados na posologia prevista – para a manutenção, promoção, preservação e correção de nosso estado de saúde. Naquele século 20, ainda próximo, surgiram a maioria dos medicamentos utilizados na medicina contemporânea, iniciando-se pelo uso do ácido acetil salicílico (AAS), medicamento que surgiu ao apagar das luzes do século 19 (1989) e tornou-se um dos mais famosos acetatos terapeuticamente uteis. Afinal, naqueles tempos se acetilava tudo que fosse acetilável, pois era uma transformação química banal, pela facilidade de se terem derivados do vinagre. Nasceu e cresceu o AAS e mesmo sendo um fármaco centenário, adquiriu indicações modernas, diversas das originais de mero analgésico, antitérmico.

        

   Já escrevi neste blog sobre os “acetatos famosos”, ressaltando o AAS como uma molécula “Nobelista”, pois a elucidação de seu mecanismo farmacológico de ação, ocorrida várias décadas depois,  contribuiu para  o prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia em 1982, a três pesquisadores: John R. Vane (UK), Bengt I. Samuelsson e Sune K. Bergström (SE).

    Ao finalizar, cabe uma reflexão: tivesse sido hoje sua descoberta, o AAS, possivelmente, nunca teria se tornado um medicamento, pois sem o mecanismo de ação conhecido, nenhuma empresa farmacêutica se interessaria.

    Se tivesse sido assim, teríamos tido menos três Nobelistas ...?

     Feliz Páscoa!

     Obrigado por lerem!!!

 

A morfina, o ácido acetil salicílico e o tempo dos fármacos pioneiros.

Esta é a quadragésima oitava postagem que provavelmente vai fechar 2015. Pensei que chegaria à quinquagésima neste ano, mas não deu. Tant pis!

            Algumas moléculas de fármacos têm características particulares, seja sob o ponto de vista estrutural, seja sob a ótica conceitual ou até histórica. É o caso da morfina e do ácido acetil salicílico (AAS), nosso tema da vez.

Embora ambos sejam fármacos analgésicos, têm origens bem distintas, diferentes histórias, estruturas e mecanismos farmacológicos de ação (MoA). Desde já fica claro que “obedecem” ao princípio da similaridade molecular. Ou seja: moléculas similares, propriedades similares! Embora classificados como analgésicos, as dissimilaridades moleculares são flagrantes, indicando que o MoA teria de ser obviamente distinto.

Qualquer que seja a fonte consultada, sobre a origem dos fármacos, ambos estarão, muito provavelmente presentes, ilustrando o tema. A história da morfina é clássica, se pudermos dizer assim. Pode-se apre(e)nder muita Química Medicinal, conhecendo-a. Foi trazida por Marco Polo do Oriente para a praça San Marco, em Veneza e cedo se descobriu suas potentíssimas propriedades analgésicas centrais, denominando-a como um potente fármaco hipno-analgésico. Foi amplamente estudada desde seu isolamento e purificação pelo farmacêutico alemão Friedrich Setürner, em 1805, que homenageou suas propriedades narcóticas pela denominação emprestada de Morpheu, Deus do sono. Estudos de strip-tease molecular levaram à classe das N-metil-4-fenilpiperidinas, primeiros analgésicos centrais sintéticos, oriundos da morfina. A identificação dos seus sub-tipos de receptores centrais e o reconhecimento da existência das endorfinas são também decorrentes de sua descoberta.

 

Enquanto a morfina tem este caráter pioneiro dentre os alcaloides fenantrênicos, o AAS tem sua marca pioneira por ter sido o primeiro fármaco sintético produzido industrialmente como tal pela Bayer, também na Alemanha. Além de serem, por que não, moléculas “conterrâneas”, também motivaram prêmios Nobel! A primeira devido ao excelente trabalho de elucidação estrutural realizado por Sir Robert Robinson, em 1925, que ganhou o prêmio de Química em 1947. Interessante observar que a estrutura da morfina tem na parte “norte” do esqueleto pentacíclico um sítio básico, ionizável, referente à presença da função amina terciária endocíclica e na parte “sul” da molécula os grupos funcionais oxigenados, que podem contribuir com ligações-H, doadores e aceptores, para interações com os biorreceptores. De certa forma, a morfina respeita as regras de Lipinsky..., embora este não as tenha criado para ela. Aliás, nem sempre assim é com os fármacos de origem natural e as regras....! Há mais um elo interessante entre a morfina e o AAS! Lá pelos idos do século dezenove a reação da moda na química orgânica, era a acetilação. Mais ou menos tudo que fosse acetilável, era acetilado! Já vimos um pouco disso na postagem denominada “Os acetatos famosos”. Quando a morfina foi bis-acetilada, na Bayer, em 1874, obteve-se a heroína ou a 3,6-diacetilmorfina, que tendo maior lipofilia apresentou efeitos centrais mais potentes. Esta acetilação foi apenas alguns anos anterior à acetilação do ácido salicílico, feita por Albert Hoffmann, nos mesmos laboratórios da Bayer, visando reduzir seus efeitos gastro-irritantes e melhorar suas propriedades analgésicas. O AAS também motivou um prêmio Nobel, agora de Fisiologia e Medicina, em 1982, a três pesquisadores pela elucidação de seu mecanismo farmacológico de ação. Foram eles: John R Vane, Bengt Samuelsson e Sune Bergström. Curiosamente, o AAS não teve nenhum respeito pelas regras do Sr Lipinsky...., mas é um dos fármacos mais utilizados do mundo, sendo que o total do que se consome de AAS mundialmente pode coloca-lo na escala superior à 50000 toneladas/ano (uma escala “quase petroquímica”).  Enquanto isso, o uso de morfina como analgésico foi estimado em 45000 kg, em 2013...!

            A complexa estrutura química da morfina atraiu o interesse de muitos químicos orgânicos de síntese. Sua primeira síntese total foi realizada na Universidade de Rochester, EUA, por Marshall D. Gates, Jr., em 1952. Depois disso muitas outras vieram como a descrita por K. C. Rice, em 1980; David Evans, em 1982; P. L. Fuchs,em 1988; K. A. Parker, em 1992; L. E. Overman, em 1993; Joham Mulzer, em 1996;  J. D. White, em 1999; D. F. Taber e B. Trost, independentemente, em 2002; T.  Fukuyama, em 2006; C.  Guillou, em 2008 e Gilbert Stork em 2009, sendo esta a única rota estereosseletiva para a morfina, realizada dois séculos depois de seu isolamento!

Finalmente, se a morfina com seus 17 átomos de carbono distribuídos em seu sistema pentacíclico com 5 centros estereogênicos, foi responsável pela premiação de um nobelista, o AAS com apenas 9 átomos de carbono e sem nenhuma complexidade molecular, nem quiralidade, “premiou” três nobelistas, uma média de um premiado para cada 3 de seus 9 átomos de carbono!!! Ótima média, não?!


Boas Festas e obrigado por lerem.
 

A Escola de Verão em Química Farmacêutica Medicinal*

* Realizada pelo LASSBio® / UFRJ desde 1995.

     Esta postagem tratará de documentar, ainda que de forma sumarizada, a história da Escola de Verão em Química Farmacêutica Medicinal (EVQFM) que em 2013 chegará à sua décima nona edição, ininterrupta desde 1995. Trata-se de registrar a motivação e criação desta atividade de extensão, iniciada em 1995, pelo Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio^R, www.farmacia.ufrj.br/lassbio) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) que visa atualizar ou reciclar os conhecimentos em uma disciplina essencial ao completo conhecimento dos efeitos dos fármacos e medicamentos.

 

Preâmbulo – O surgimento da Química Farmacêutica Medicinal

      Cabe neste início relembrar as origens da Química Farmacêutica Medicinal e sua missão definida anos após pelo Subcommittee on Medicinal Chemistry and Drug Development da Chemistry and Human Health Division (VII) da International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC)[1] como: a disciplina que estuda os aspectos relacionados à descoberta, invenção e preparação de substâncias bioativas,de interesse terapêutico, e os fatores moleculares do modo de ação dos fármacos, incluindo a compreensão da relação entre a estrutura química e a atividade (REA ou SAR) terapêutica, absorção, distribuição, metabolismo, eliminação e toxicidade.

      Podemos dizer que a Química Farmacêutica Medicinal nasceu, em 1911, no Instituto Pasteur, mais precisamente no Laboratoire de Chimie Thérapeutique, criado por Ernest Fourneau, sob a direção de Emile Roux. Fundado com a missão de inventar substâncias de interesse terapêutico, neste laboratório Fourneau contou com a colaboração de eminentes cientistas da época como Jacques Tréfouël (1897-1977) e sua esposa Théreze Tréfouël (1892-1978), além de Germaine Benoit (1901-1983), Federico Nitti (1903-1947) e Daniel Bovet (1907-1992), que veio a ganhar o prêmio Nobel de Medicina em 1957 pelo conjunto de seu trabalho realizado com as sulfonamidas, anti-histamínicos e também com o curare. Data desta época, o primeiro trabalho científico que pode ser considerado como tratando da relação entre a estrutura química e a atividade, precisamente em derivados do curare amazônico, estudado por Bovet.[2] Neste laboratório, que se tornou referência da disciplina, foi descoberto o stovarsol (Treparsol^R, CAS 97-44-9) como um poderoso agente anti-sífilis. Esta substância contém em sua estrutura um átomo de arsênio oxigenado copiando o fósforo da mesma coluna da Tabela Periódica. Ademais, possui também um grupo N-acetila de uma unidade orto-aminofenol comprovando a tendência à acetilação, então em moda na química orgânica preparativa da época.[3] Curiosamente, à mesma época em que Bovet recebia a honraria máxima em Ciência, o Professor Alfred Burger, da Universidade da Virginia nos Estados Unidos, fundava pela American Chemical Society o atual Journal of Medicinal Chemistry, prestigioso periódico científico da área que surge com a denominação de Pharmaceutical Chemistry Journal, em 1958. O Professor Burger foi o idealizador do livro “Principles of Medicinal Chemistry”, publicado em sua primeira edição neste período e tratando pioneiramente os aspectos moleculares dos fármacos por classe terapêutica. Da combinação das duas escolas, europeia e americana, surge a denominação Química Farmacêutica ou Química Medicinal que no nosso país ficou sendo denominada Química Farmacêutica Medicinal, depois da publicação da “Carta de Goiânia”, elaborada no VII Encontro Nacional de Professores de Química Farmacêutica, realizado na Universidade Federal de Goiás. Considero que nossa denominação para esta importante disciplina das Ciências Farmacêuticas é a mais adequada por representar mais fielmente sua origem.

 



A Escola de Verão em  Química Farmacêutica Medicinal (EVQFM)
 

       Após estes dados históricos iniciais, podemos introduzir os fatores que nos motivaram a criar a Escola de Verão em Química Farmacêutica Medicinal, em 1995, no LASSBio da Faculdade de Farmácia da UFRJ. Há muitos anos antes, por volta de 1970, havia sido oferecida pelo Departamento de Química da Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro, organizada pelo saudoso Professor Otto Richard Gottlieb (1920-2011) um evento denominado Escola de Verão em Química Orgânica. Nesta Escola, que tive o privilégio de participar, às vésperas da conclusão de meu mestrado, em 1973, tinha duas semanas de duração e participaram estudantes, de graduação ou de pós-graduação, com aulas sobre temas específicos, ministradas por especialistas nacionais e internacionais. Por sua localização geográfica, em Serpédica, RJ, a permanência nas dependências da UFRRJ propiciava aos participantes, contato em tempo integral, o que contribuía para aproximação dos professores com os estudantes. Esta iniciativa foi depois implantada, em 1981, no Departamento de Química da Universidade Federal de São Carlos (UFSCar), catalisada pelo saudoso Professor José Tércio Barbosa Ferreira (1952-1997), que também cursou a Escola de Verão em Química Orgânica da UFRRJ e foi colega do narrador no mesmo departamento onde este atuou após seu doutoramento, no período de 1980 e 1984, quando foi criado o curso de pós-graduação em Química Orgânica da UFSCar.
      O inconteste sucesso das Escolas de Verão em Química Orgânica, em dois momentos distintos, reafirmava sua importância e, por isso, após ingressarmos na Faculdade de Farmácia da UFRJ decidimos reeditar esta iniciativa desta feita voltada para a Química Farmacêutica Medicinal, aproveitando, de um lado o apelo da Cidade Maravilhosa no período de verão e o ócio acadêmico deste período do ano, quando as dependências físicas das IFES ficam subutilizados, durante as férias. Assim que, organizamos, durante o segundo semestre de 1994, a primeira edição da Escola de Verão em Química Farmacêutica Medicinal que ocorreu em janeiro de 1995, já com um formato semelhante ao atual, tendo como missão atualizar e capacitar estudantes de graduação e pós-graduação, assim como profissionais e pós-doutores em temas clássicos e modernos da Química Farmacêutica Medicinal através da oferta de cursos de curta duração, conferências de especialistas nacionais e estrangeiros, além de divulgação dos aspectos mais recentes da disciplina.
       Na figura a seguir está uma cópia do memorando original enviado pelo coordenador à Direção da Faculdade de Farmácia da UFRJ, solicitando o encaminhamento de pedido de apoio financeiro à Fundação Universitária José Bonifácio e informando a criação da EVQFM que contou com o apoio do III Encontro Nacional de Professores de Química Farmacêutica realizado nas dependências da Faculdade de Farmácia da UFMG na avenida Olegário Maciel, em Belo Horizonte, MG.[4]



       Desde aquela época até hoje, decorridos 19 anos, a EVQFM foi oferecida ininterruptamente propiciando a mais de 2200 participantes, nacionais ou não, estudantes de graduação e pós-graduação além de profissionais de diferentes profissões e pós-doutores, oportunidade de atualização com temas clássicos e modernos da Química Farmacêutica Medicinal. O sucesso desta iniciativa pode ser constatado pelos inúmeros profissionais que por adotarem a Química Medicinal, tornaram-se expoentes em suas atividades de docência, de pesquisa e outras relacionadas. Passaram pela EVQFM nestas quase 19 edições mais de 50 pesquisadores internacionais renomados, dentre os quais alguns “descobridores de fármacos” como Robin Ganellin (SK&F), inventor da cimetidina em 1975; Simon Campbell (Pfizer), inventor do sildenafil, em 1991; alem de Jean Cumps (Université de Louvain), Hugo Kubinyi (BASF), Antonio Monge (Universidad de Navarra), Camille Wermuth (Université Louis Pasteur), Mitch A Avery (University of Mississippi), Paul Leeson (Astra-Zeneca), Andy E Greene (Université Joseph Fourrier), Janos Fischer (Gideon), Hugo Cerecetto (Universidad de La Republica) dentre muitos outros.

 

 

 Espero que esta leitura tenha sido prazeirosa e que possa ter sido registro, ainda que breve, da história da Escola de Verão em Química Farmacêutica Medicinal que terá sua 19ª edição no período de 18-22 de março de 2013 e para maiores informações sobre esta edição consultem: http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio/xix_evqfm

 

Obrigado por lerem.

 

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[1] Vide a postagem de 19/02 do corrente “Sobre as moléculas dos fármacos: os acetatos famosos”.

[2] A Editora da UNB publicou o livro “Vitórias da Química – Daniel Bovet”, que descreve a trajetória científica deste pioneiro da Química Farmacêutica Medicinal.

[3] Descrita em Eur. J. Med. Chem., 31, 747 (1996) e depois comentada em: a) C. R. Ganellin et al., Eur. J. Med. Chem. 35, 163 (2000);  b) A Monge et al., Eur. J. Med. Chem., 35, 1121, (2000)

[4] Cabe mencionar que o primeiro Encontro Nacional de Professores de Química Farmacêutica foi organizado pelo saudoso Professor Andrejus Korolkovas, da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo, SP, em 1975.