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domingo, 13 de janeiro de 2019

25a Escola de Verão em Química Farmacêutica Medicinal




Na manhã da segunda-feira, do dia 23 de janeiro de 1994, iniciavam-se as atividades da I Escola de Verão em Química Medicinal, nas dependências do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal do Rio de Janeiro. Tinha como principal missão divulgar os aspectos científicos da Química, de caráter interdisciplinar, dedicada a compreender as bases moleculares da ação dos fármacos e contribuir para a descoberta racional de novos candidatos a fármacos. Ademais, a EVQFM visava também contribuir para melhor definição e identidade da Química Medicinal no País, como uma atividade de extensão universitária capaz de atualizar estudantes de graduação, pós-graduação e profissionais em princípios, fundamentos e temas atuais da disciplina.

Não passava em nossa cabeça, à época, que atingiríamos sua vigésima quinta edição, celebrada neste janeiro de 2019, a partir do próximo dia 21. Sua realização anual, de forma ininterrupta, ao longo deste período, propiciou o aprimoramento de centenas de estudantes (>2500), de graduação e pós-graduação, assim como diversos profissionais, que frequentaram as vinte e cinco EVQFM. Nesta 25ª edição, deste janeiro de 2019, serão 115 inscritos, com representantes de vários estados brasileiros e  do Peru e Uruguai.

Interessante registrar que, a partir da 18ª edição, ocorrida nos dias 23 a 27 de janeiro de 2012, iniciou-se uma inversão etária na audiência da EVQFM. A partir de então sua audiência começou a ter participantes mais jovens que o número de sua edição! Nesta vigésima quinta edição, a maioria dos participantes, provavelmente, terá este perfil, o que é um forte indicador da longevidade da EVQFM.

Ao longo da trajetória da EVQFM muito foi aprendido e ensinado. A Química Medicinal evoluiu enormemente neste período. Novas tecnologias foram introduzidas, com abordagens, estratégias e técnicas inovadoras, em contínua evolução, sempre objetivando o conhecimento molecular da ação de novos candidatos a fármacos.

Vários eminentes pesquisadores, inventores de importantes medicamentos do atual arsenal terapêutico, juntaram-se à EVQFM, em algumas de suas edições para contar-nos suas aventuras científicas de sucesso. Entre eles, podemos destacar o saudoso Professor Camille G. Wermuth, da Universidade de Estrasburgo, França, responsável pela descoberta da minaprina; Robin Ganellin, inventor da cimetidina, primeiro antagonista seletivo de receptores histaminérgicos do subtipo-2; Dr Helmut Buschmann, da Alemanha, inventor do analgésico tapentadol; Dr Jan Heeres, descobridor do antiviral rilpivirina; Dr Jörg Senn-Bilfinger da Universidade de Sttutgart, Alemanha, responsável pelo pantaprazola e da Inglaterra, Sir Simon Campbell, inventor da sildenafila (Viagra®; Pfizer). Para nossa alegria Sir Campbell novamente comparece nesta 25ª edição. O Professor Pier Giovanni Baraldi, da Universidade de Ferrara, Itália, é um dos campeões de participação na EVQFM e está mais uma vez nesta 25a edição, comemorando sua quarta participação (2009, 2012, 2014) sempre abrilhantando-a. Outro campeão de participações é o Professor Stefan A. Laufer da Univeridade de Tübingen, Alemanha que participou da XVI, em 2010 e XX, em 2014, estando mais uma vez nesta 25ª edição. Dentre os Colegas brasileiros também temos alguns campeões em participações e nesta 25ª teremos a presença da Professora Elizabeth Igne Ferreira (USP), que esteve na 1ª edição, ministrando um dos primeiros minicursos, naquela ocasião um sobre “Latenciação de Fármacos”. A Professora Vera L. Eifler Lima da UFRGS participou de algumas EVQFM e também estará presente nesta 25ª edição. Participarão nesta 25ª edição como conferencistas os Professores Luiz Antonio Soares Romeiro (UnB) e Cláudio Viegas Jr (UNIFAL), numa forma de homenagear todos aqueles que iniciaram como participantes inscritos, em alguma EVQFM e que vieram a adotar a Química Medicinal em suas carreiras científicas, tornando-se docentes da disciplina em diversas IES.

Esta 25ª edição homenagearemos o seu primeiro palestrante, na 1ª Escola de Verão em Química Farmacêutica Medicinal, meu Colega da UFRJ, Professor Titular Paulo M. Bisch, do Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho. Em seu nome a EVQFM, agradece todos que muito abrilhantaram-na ao longo desta trajetória.

Finalmente, nesta 25ª edição decidi aproveitar o simbolismo da data e “largar o osso”! Afinal, depois desta jornada de 25 anos como Coordenador Científico da EVQFM, entendo que já é chegado o momento de passar o bastão desta tarefa para os mais jovens, na certeza que continuarão aprimorando-a com roupagem mais moderna à altura da evolução da Química Medicinal contemporânea. Continuarei contribuindo sempre que solicitado, mas sem o ônus da Coordenação Científica. Tenho a convicção que foi possível chegar até aqui pelo engajamento desinteressado dos incansáveis membros das várias Comissões Organizadoras, especialmente dos inúmeros monitores, a quem agradeço vivamente na pessoa de Gabriela Barreiro, primeira monitora na 1ª EVQFM.

Nestes vinte e cinco anos de coordenação científica tivemos muitas tarefas gratificantes, ministrando vários minicursos e conhecer vários Colegas, de muitas e diferentes partes do mundo construindo novas amizades, fundadas no respeito mútuo.

Existem momentos, nas diferentes fases de nossas vidas em que, afinal pensamos compreender o valor das amizades! A EVQFM me ensinou muito, especialmente a ser um eterno aprendiz, mesmo enquanto Professor.
          Obrigado por lerem.

segunda-feira, 10 de dezembro de 2018

Mais sobre os carbamatos & os fármacos


Neste post, próximo a mais um Natal, vou exemplificar como podem os grupos funcionais cooperarem, de forma a promoverem a formação de espécies químicas de reatividade distinta de cada um isoladamente. O exemplo que vou utilizar é o da mitomicina C, quimioterápico oncolítico de origem natural, descrito em 1950, por pesquisadores japoneses, isolado de cepas de   Streptomyces caespitosus.  Este fármaco possui em seu esqueleto tetracíclico, grupos funcionais distintos como carbamato primário (em azul), a função para-quinona (em lilás) e um grupo aziridina (em verde) - análogo aos epóxidos, mas nitrogenado.

     O estudo do mecanismo molecular de sua ação, como agente intercalante do DNA, evidenciou a formação de aduto covalente duplo, distinto daquele simples que se originaria da reação nucleofílica com bases nitrogenadas do DNA, sobre o anel aziridínico, conforme ilustrado a seguir:
  O grupo funcional aziridina (em verde), possui elevada tensão angular em seu ciclo de três membros nitrogenado, pois tendo hibridação sp3 de ângulo 109,50 característicos, apresenta ângulo de ligação em 600, que atribui ao sistema aziridínico, sua elevada reatividade, mimetizando o de um epóxido.
  O estudo do mecanismo molecular de ação da mitomicina C (V.N. Iyer, W. Szybalski, Proc. Nat. Acd. Sci 1963, 50, 355) evidenciou que a formação do aduto nucleofílico duplo, envolve a cooperação de todas suas funcionalidades. A figura seguinte exemplifica isso:
 
Ao nível da função para-quinona (em lilás) ocorre uma biorredução, produzindo o intermediário reativo bis-fenolíco. Em seguida, esta espécie sofre eliminação de HOMe, produzindo um iminium no sistema biciclo[3.3.0]aza-octano contido no padrão tetracíclico da mitomicina C. A subsequente abstração de Ha leva à formação do intermediário estirênico ativado que, em seguida, tem o hidrogênio ácido de uma das hidroxilas fenólicas abstraído por base, levando ao substrato reativo da primeira adição nucleofílica do tipo 1,6 por base nitrogenada do DNA, sobre a função dienona transiente. O primeiro aduto mitomicina C-DNA é bioformado, apresentando uma função carbamato alílica, que pode então contribuir para a formação do aza-dieno intermediário, substrato para o segundo ataque nucleofílico, agora intramolecular, promovido pelo aduto inicial, produzindo a espécie final bis-aduto mitomicina C-DNA.
            Este mecanismo molecular racionaliza uma possibilidade para explicar a ação deste fármaco ao nível do DNA. A mitomicina C atua, devido sua reatividade química, em outros alvos terapêuticos (e.g. tioredoxina redutase; M.M. Paz et al., Chem. Res. Toxicol. 2012, 25, 1502) sendo, portanto, um fármaco multialvo.
     Este exemplo ilustra como a elucidação do mecanismo molecular de ação de um fármaco, através do conhecimento da participação dos grupos funcionais, que neste caso de forma cooperativa, modifica a reatividade de cada um, produzindo espécies reativas próprias, responsáveis por mecanismos moleculares de ação distintos daquele se considerada a reatividade de cada grupamento funcional, isoladamente. Neste post utilizando um fármaco natural polifuncionalizado – mitomicina C – identificamos a função carbamato primário que, em processo envolvendo os outros grupos funcionais da molécula – para-quinona e aziridina – é ativado ao carbamato alílico, que atua como grupamento abandonador, de caráter farmacofórico, para promover a formação do intermediário eletrofílico transiente que produziu o aduto duplo mitomicina C-DNA, em processo de bioativação redutiva enzimática, único.
           Obrigado por lerem.

sábado, 3 de novembro de 2018

Funções & isótopos...


Nesta nova postagem, seguindo fiel à linha proposta de ilustrar o espaço químico que os grupos funcionais ocupam nas estruturas dos fármacos, identifiquei alguns aspectos interessantes em postagens anteriores, que vou citar.   

Na postagem de 01 de junho de 2017, intitulada “Os elementos químicos e os fármacos: o boro” exemplifiquei alguns fármacos com o elemento químico boro (B). Esclareço isso porque, considerando que são poucos os fármacos que possuem este elemento, seria interessante agora, identificar os grupos funcionais em que participam, ampliando o espaço químico dos fármacos. Na trilha dos elementos químicos “exóticos”, presentes nas estruturas químicas dos fármacos, dediquei numa outra postagem, de 01 de junho de 2017, o elemento deutério (“Novo fármaco deuterado”). Lá, tratei do primeiro fármaco com este elemento, aprovado pelo FDA (agência regulatória norte-americana). De lá para cá, não identifiquei na literatura, nenhuma menção a existência de exemplos de fármacos ou candidatos com estes dois elementos “exóticos”, numa mesma estrutura química. Fica registrada então, esta dica de possível inovação estrutural... Ressalto que não afirmei que não existe, mas que ignoro a existência... 

Se entre aqueles fármacos com B, encontramos a função ácido borônico (-B(OH)2) ou oxaborolas/benzoxaborolas (Figura abaixo), entre aqueles contendo deutério, não temos uma nomenclatura específica (deuterados?).
Estes últimos, contendo D, começaram a surgir em estratégias reposicionamento de fármacos (drug repositioning), explorando o efeito isotópico que a troca de H por D promove. Este efeito se manifesta principalmente, nas etapas de oxidação metabólica, pois devido a maior energia da ligação C-D X C-H, a velocidade da ação do complexo oxidativo CYP450 se reduz e, em consequência, a vida-média dos fármacos isotópicos são prolongadas viz-à-viz os análogos não deuterados.

Um exemplo deste efeito de aumento da vida-média de um fármaco deuterado (além daquele incluído na postagem inicial mencionada acima) está representado pelo análogo deuterado do fármaco sedativo indiplon, agonista alostérico dos receptores GABAA cujo análogo com D3 tem a vida-média dobrada.

 Este efeito se observa também nos D-análogos: D15-atazanavir, D9-venlafaxina e D4-paroxetine.
Muito obrigado por lerem. 

domingo, 1 de julho de 2018

Os carbamatos & os fármacos

      A função carbamato, representada pela “hidroxilação” do carbono de uma amida = HO-C=O-NH2  (originando o ácido carbâmico), tem enorme importância em Química Medicinal, sendo parte da estrutura de várias moléculas de fármacos e de pró-fármacos. Denomina-se também uretanas, embora esta denominação não seja muito empregada. É uma função química presente em outros tipos de compostos bioativos como pesticidas e em determinados tipos de polímeros. Tem grande aplicação em síntese orgânica, empregado como grupo protetor de aminas (e.g N-BOC), o que evidencia a facilidade de sua síntese.
      Sua presença na estrutura química de pró-fármacos (e.g. irinotecano) já indica que é uma função lábil, dependendo da natureza de seus substituintes.
       O irinotecano é um carbamato sintético produzido com o nome fantasia CamptosarR como o cloridrato de irinotecano triidratado. Foi inspirado no produto natural camptotecina, alcaloide quinolínico isolado e identificado por Monroe Wall e Mansukh C. Wan, pesquisadores do Research Triangle Institute na Carolina do Norte, USA. O irinotecano é um pró-fármaco que sob ação da carboxiesterase-2 (CES-2), produz o derivado ativo inibidor de topoisomerase-1, com indicações para o controle do câncer colorretal, conforme ilustra a figura a seguir.
     A estrutura química dos carbamatos evidência a possibilidade de termos formas tautoméricas e conformêros, que podem  ter relevância significativa no reconhecimento molecular pelos biorreceptores. Ambas podem orientar de forma decisiva os pontos farmacofóricos envolvidos em interações de hidrogênio com sítios de eventuais biorreceptores. A figura abaixo ilustra isto.
     O tautômero a, predominante, difere de b pela alteração do ponto farmacofórico aceptor-H de hibridação sp2, representado pela carbonila amídica que está ausente no tautômero b. No que se refere aos confôrmeros anti e syn, vê-se que a posição do doador-H tem alteração marcante, ficando do mesmo lado na conformação syn e em lados opostos na anti. Este equilíbrio conformacional é decisivo para a existência de formas diméricas, possíveis para o confôrmero syn, como visto na figura a seguir.
     Inúmeros fármacos possuem função carbamato:  mitomycin C (1950), mebendazole (1971), cefoxitina (1972), albendazole (1975), linelozido (1978), docetaxel (1995), zafirlucast (1996), ritonavir (1996), amprenavir (1999), irinotecano (1996), rivastigmina (1997), efavirenz (1998), atazanavir (2003), darunavir (2006), brecanavir (2006), etinostat (2013), ledipasvir (2014) e daclatasvir (2015), entre outros.
No próximo post veremos per-se alguns dos fármacos citados.
Obrigado por lerem.