Pesquisar este blog

sexta-feira, 14 de julho de 2017

Os 70 anos do Professor Eliezer J. Barreiro

Nesta semana, precisamente em 12 de julho que passou, durante o 46th World Chemistry Congress da IUPAC e do 40a Reunisão Anual da SBQ, que está ocorrendo em São Paulo, S.P. até dia 14/07, recebi uma linda homenagem da Divisão de Química Medicinal da Sociedade Brasileira de Química, Gestão 2016-2018, dos Professores Rafael Guido (Diretor), Carolina Andrade (Secretária) e Arthur Kummerle (Tesoureiro), alusiva aos meus 70 anos de idade completados em 23 de maio de 2017.
Ofereceram-me uma placa em registro da ocasião e ouvi lindas palavras dos jovens dirigentes da Química Medicinal da SBQ. Comentaram, brevemente, como deve ser neste tipo de homenagem, o que reconheceram das minhas contribuições à Química Medicinal Brasileira. durante os quase 35 anos que atuo nesta área.
Claro que foi uma sóbria homenagem que muito me emocionou, sobretudo pelo tom e valor das palavras proferidas. Aproveito para registrar aqui meus profundos e sinceros agradecimentos à Divisão de Química Medicinal da SBQ pela linda homenagem que ficará para sempre registrada em minha memória.
Obrigado pessoal!!
 
Para marcar este post e vinculá-lo àquela homenagem, coloco o caminho de acesso ao vídeo que Lidia M. Lima, minha Colega & esposa, dirigiu para um roteiro de sua autoria. Assistam-no.  

                                                                  70 anos do Eliezer
Obrigado por lerem e assistirem.

quinta-feira, 1 de junho de 2017

Novo fármaco deuterado


No último mês de abril, a agência regulatória norte-americana
(Federal Drug Administration; FDA) aprovou o primeiro fármaco deuterado nos EUA. Este fármaco, com indicação para o tratamento e controle da doença de Huntington, uma desordem do sistema nervoso central,que se caracteriza como um distúrbio cerebral hereditário, fortemente degenerativo, que resulta na perda progressiva do controle mental e motor do paciente. Os sintomas geralmente aparecem entre os 30 e 50 anos de idade e costumam agravar-se por um período de 10 a 25 anos, culminando com óbito do paciente. Considerando-se que as ligações C-D são mais fortes que C-H, acredita-se que a troca isotópica de H por D, resulte em melhor ajuste da biodisponibilidade do fármaco deuterado viz-à-viz o fármaco não-deuterado, atribuindo-lhe maior resistência ao metabolismo oxidativo hepático, que envolve isoformas do CYP450.

Este fármaco (SD-809) tem patente da Teva e denomina-se deutetrabenazina (AustedoR), representando a classe dos dimetoxitetraidroisoquinolina-d6 e originou-se de um fármaco genérico (e.g. tetrabenazina), representando, neste caso, uma inovação farmacêutica incremental.
   Diversas Big-Pharmainter-alia: Pfizer, BMS, Vertex, Celgene, estão desenvolvendo projetos que compreendem novas moléculas deuteradas, visando explorar melhorias no comportamento metabólico.
Se lembrarmo-nos que há não muitos anos atrás eram pouquíssimos (~2%) os fármacos contendo átomos de flúor e que atualmente atingem a marca de ca. 25%, podemos estar iniciando uma nova etapa da presença de elementos químicos “exóticos” na estrutura dos fármacos, que atualmente tem predominância de C, H, O, N, S, Cl e F.
Obrigado por lerem.

domingo, 14 de maio de 2017

Do produto natural ao fármaco, missão da Química Medicinal: o caso da epibatidina

     Iniciamos mais uma nova etapa da disciplina Tópicos em Química Medicinal no Programa de Pós-Graduação em Farmacologia e Química Medicinal do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade Federal do Rio de Janeiro, oferecendo-a neste primeiro semestre de 2017. Para introduzir as atualizações necessárias, adotamos novos exemplos de conceitos básicos da Química Medicinal, especialmente quanto às estratégias de modificação molecular. Neste semestre, optamos por utilizar vários produtos naturais, que se consagraram como fármacos, mesmo que empregados por outras vias que não a oral, como estruturas protótipos, para exemplificar o racional das modificações moleculares introduzidas para modular as propriedades farmacológicas. Empregamos a morfina, quinina, epibatidina, entre outros alcaloides, para ilustrar as modificações moleculares introduzidas que resultaram, em épocas distintas, nos hipno-analgésicos da classe dos 4-fenilpiperidinas (e.g. meperidina), nos derivados quinolínicos antimaláricos (e.g. mefloquina) e no composto ABT-594, respectivamente.
    Como sabemos, não raramente, estruturas originais podem esconder mecanismos farmacológicos inéditos, uteis para o controle de diversos quadros fisiopatológicos. A epibatidina, foi isolada por John W. Daly  e colaboradores, em 1974,  da glândula lateral de um sapo equatoriano (Epipedobates tricolor). Após árduos estudos sua estrutura química foi elucidada em 1992, evidenciando sua similaridade molecular com a nicotina, substrato natural dos receptores nAChR e mAChR. Inúmeras rotas sintéticas surgiram, confirmando de forma inequívoca sua estrutura química que representou o primeiro alcaloide piridínico clorado isolado.
    Este produto natural demonstrou potente propriedades analgésicas, superando largamente a potência da morfina. Este poderoso perfil analgésico, motivou vários estudos, especialmente nos laboratórios da Abbott, nos Estados Unidos, visando otimizar seletivamente seu perfil analgésico, que resultaram na tebaniclina (ABT-594), substância 200 vezes mais potente que a morfina. Esta estrutura química possui como principal peculiaridade, a presença de um heterocíclo de quatro membros, nitrogenado, azetidina, mimetizando o anel pirrolidínico presente na nicotina, substrato natural do nAChR, onde atua. A gênese da tebaniclina pode ser entendida pela análise da figura abaixo. A epibatidina foi objeto de duas “dissecações” moleculares. A primeira a, pela simplificação molecular do seu sistema azabiciclo[2.2.1]heptano, eliminando os metilenos cíclicos em azul na figura, o que originou o anel pirrolidínico (em vermelho) do composto ABT-291, que preserva o fragmento molecular cloro-piridina, mas sendo ainda muito semelhante estruturalmente à nicotina, não apresentou o perfil seletivo desejado. A segunda modificação molecular da epibatidina (b na figura), resultou da cisão da ligação C2-C3 do seu sistema biciclíco, criando uma unidade espaçadora de dois átomos. Um destes átomos de carbono foi isostericamente trocado por um átomo de oxigênio, resultando em um éter substituindo a posição 5 do anel piridínico-clorado do composto ABT-381. Os esforços de pesquisa, liderados por Halladay e colaboradores na Abbott, conduziram ao ABT-594, quando empregaram a estratégia de contração de anel, homólogo inferior, reduzindo o anel pirrolidínico (5 membros) para um ciclo azetidínico de quatro membros. Como curiosidade, ambos os enantiomêros deste composto mostraram-se ativos e equipotentes, atuando como agonista parcial dos receptores nACh, com potência da ordem de 0,04 nM, interagindo com este GPCR através das sub-unidades a4b2 e a3b4. Na etapa 2 dos estudos clínicos, observaram-se severos efeitos sobre o trato gastro-intestinal o que levou a Abbott a suspender seus estudos clínicos, abortando o desenvolvimento desta substância como analgésico para a dor neuropática, doença ainda sem tratamento eficaz.
 



Nesta data, desejo muitas alegrias às mães neste seu domingo.

Obrigado por lerem.
 

domingo, 19 de fevereiro de 2017

Exemplo de um terrível erro químico grosseiro...


Identificar assuntos atraentes para este blog, pode parecer ciosa simples em tempos de internet... A realidade mostra que exige muita leitura, que geralmente, em sua ampla maioria, não são suficientemente convincentes, ao menos para mim, para merecer uma postagem. Em tempos pré-carnavalescos e em férias, mantenho-me sempre alerta para eventuais oportunidades de postagem. Assim que vi, em recente número do Chemical & Engineering News (C&EN), órgão de divulgação da American Chemical Society (ACS), uma matéria que me chamou atenção, por poder exemplificar um dos mais temidos e possíveis pesadelos que o químico medicinal pode ter: errar a caracterização estrutural de um candidato a composto-protótipo...

Esta história começa em 2014 , quando o laboratório do Dr Wafik S El-Deiry, na Penn State University, EUA, identificou uma substância capaz de modular a resposta de uma citocina, denominada TNF-related apoptosis-inducing (também identificada como CD253 ou TRIAL), com possível aplicação como um candidato a novo agente anticâncer,   especialmente casos de glioblastomas. Esta substância recebeu, inicialmente, o código TIC10 e foi objeto de um pedido de patente depositado no USPTO (U.S. 8673923). Esta patente foi licenciada pela universidade, para a empresa Oncoceutics, criada por El-Deiry e a substância rebatizada como O(estrutura inferior).
 Enquanto isso,  Kim Janda em seu laboratório no Scripps, Califórnia, sintetiza o composto TIC10 para usá-lo como padrão em seus estudos e não observou os efeitos alegados originalmente, no mesmo alvo, i.e. TRIAL. Esta disparidade entre seus resultados e aqueles inicialmente descritos na patente por El-Deiry, resulta numa publicação (Pharmacophore Reassignment for Induction of the Immunosurveillance Cytokine TRAIL), em que descreve uma correção na estrutura química de ONC201, que desta feita se mostrou extremamente potente como ligante de TRIAL (NT Jacob, JW Lockner, VV Kravchenko, KD Janda, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 6628; DOI: http://dx.doi.org/10.1002/anie.201402133).
 
Em termos estruturais, este composto, de fórmula molecular C24H26N4O, da classe imidazolino-pirimidinona, foi inequivocamente caracterizado, inclusive por método de cristalografia de raios-X, como um regioisômero do derivado originalmente descrito por El-Deiry. Motivado pelos resultados biológicos encorajadores e pelo novo padrão molecular encontrado, Janda protege seu composto por um pedido de patente, também feito ao USPTO, e o negocia, em seguida, com a empresa Sorrento Therapeutics, onde é um dos diretores. Aqui cabe uma observação, importante: vê-se que é muito comum, por lá, uma substância, mesmo que ainda em estágio inicial de bioensaios, em se mostrando promissora, ser negociada com pequenas empresas de alta tecnologia...!!
Neste contexto, fica evidente que uma eventual futura comercialização de ONC201, como fármaco anticâncer, se vier a acontecer, passará provavelmente por um acordo comercial entre ambas empresas envolvidas e que todo imbróglio se originou por um erro primário e grosseiro na caracterização estrutural de regioisômeros, o que torna difícil de se admitir que tenha sido cometido por um químico medicinal, mesmo medíocre!
Como lição, fica constatado que em Química Medicinal deve-se ter a máxima atenção na completa caracterização estrutural de toda e qualquer substância que se obtenha, sejam ativas ou não, em especial quando se procura por compostos protótipos de novos fármacos. Ademais, cabe registro, por este exemplo, que a literatura de patentes, sem análise pelos pares, pode conter erros grosseiros e que em caso de regioisômeros todo o cuidado, será sempre pouco! Eu acrescentaria ainda outro alerta: Cuidado também com os tautômeros....!
Finalmente, vê-se que embora interdisciplinar, a tarefa da Química Medicinal em identificar novos protótipos, exige competências próprias que devem ser respeitadas sempre, pois como vimos a síntese orgânica, por exemplo, não é uma mera atividade de “misturar e ficar junto”...! Como diz o outro: cada macaco no seu galho..., embora todos na mesma árvore!
Obrigado por lerem.
 

quinta-feira, 19 de janeiro de 2017

Mais sobre a XXIII Escola de Verão em Química Farmacêutica Medicinal


Nesta 23ª edição da EVQFM, acredito que atingiremos ca. 2450 participantes nas 23 edições, recebendo, desta feita, participantes de doze estados do País: AM, MA, PE, CE, BA, GO, RJ, ES, MG, SP, PR, RS, representando, portanto, as cinco regiões do País: Norte, Nordeste, Centro-Oeste, Sudeste e Sul.

Cabe lembrar que a EVQFM foi idealizada para divulgar conceitos, fundamentos e princípios de Química Medicinal, aproveitando o período “terceiro” semestre letivo – período das clássicas férias - geralmente com espaços ociosos  nas Instituições Federais de Ensino Superior, ao mesmo tempo que democratiza o acesso a este conhecimento, ampliando o alcance dos ensinamentos oferecidos por reconhecidos profissionais.
Nesta edição, que esperamos seja fiel a esta missão, o formato adotado foi o clássico, com 5 conferências plenárias proferidas por especialistas renomados; 5 cursos-curtos, também oferecidos por professores qualificados, em temas clássicos e atuais da Química Medicinal, propiciando uma vivência interdisciplinar durante seus 5 dias de duração, em ambiente fraterno e informal, em pleno verão carioca!
Para aguçar as curiosidades gerais, incluo abaixo a programação das conferências, programadas.
Obrigado por lerem.