Pesquisar este blog

domingo, 14 de maio de 2017

Do produto natural ao fármaco, missão da Química Medicinal: o caso da epibatidina

     Iniciamos mais uma nova etapa da disciplina Tópicos em Química Medicinal no Programa de Pós-Graduação em Farmacologia e Química Medicinal do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade Federal do Rio de Janeiro, oferecendo-a neste primeiro semestre de 2017. Para introduzir as atualizações necessárias, adotamos novos exemplos de conceitos básicos da Química Medicinal, especialmente quanto às estratégias de modificação molecular. Neste semestre, optamos por utilizar vários produtos naturais, que se consagraram como fármacos, mesmo que empregados por outras vias que não a oral, como estruturas protótipos, para exemplificar o racional das modificações moleculares introduzidas para modular as propriedades farmacológicas. Empregamos a morfina, quinina, epibatidina, entre outros alcaloides, para ilustrar as modificações moleculares introduzidas que resultaram, em épocas distintas, nos hipno-analgésicos da classe dos 4-fenilpiperidinas (e.g. meperidina), nos derivados quinolínicos antimaláricos (e.g. mefloquina) e no composto ABT-594, respectivamente.
    Como sabemos, não raramente, estruturas originais podem esconder mecanismos farmacológicos inéditos, uteis para o controle de diversos quadros fisiopatológicos. A epibatidina, foi isolada por John W. Daly  e colaboradores, em 1974,  da glândula lateral de um sapo equatoriano (Epipedobates tricolor). Após árduos estudos sua estrutura química foi elucidada em 1992, evidenciando sua similaridade molecular com a nicotina, substrato natural dos receptores nAChR e mAChR. Inúmeras rotas sintéticas surgiram, confirmando de forma inequívoca sua estrutura química que representou o primeiro alcaloide piridínico clorado isolado.
    Este produto natural demonstrou potente propriedades analgésicas, superando largamente a potência da morfina. Este poderoso perfil analgésico, motivou vários estudos, especialmente nos laboratórios da Abbott, nos Estados Unidos, visando otimizar seletivamente seu perfil analgésico, que resultaram na tebaniclina (ABT-594), substância 200 vezes mais potente que a morfina. Esta estrutura química possui como principal peculiaridade, a presença de um heterocíclo de quatro membros, nitrogenado, azetidina, mimetizando o anel pirrolidínico presente na nicotina, substrato natural do nAChR, onde atua. A gênese da tebaniclina pode ser entendida pela análise da figura abaixo. A epibatidina foi objeto de duas “dissecações” moleculares. A primeira a, pela simplificação molecular do seu sistema azabiciclo[2.2.1]heptano, eliminando os metilenos cíclicos em azul na figura, o que originou o anel pirrolidínico (em vermelho) do composto ABT-291, que preserva o fragmento molecular cloro-piridina, mas sendo ainda muito semelhante estruturalmente à nicotina, não apresentou o perfil seletivo desejado. A segunda modificação molecular da epibatidina (b na figura), resultou da cisão da ligação C2-C3 do seu sistema biciclíco, criando uma unidade espaçadora de dois átomos. Um destes átomos de carbono foi isostericamente trocado por um átomo de oxigênio, resultando em um éter substituindo a posição 5 do anel piridínico-clorado do composto ABT-381. Os esforços de pesquisa, liderados por Halladay e colaboradores na Abbott, conduziram ao ABT-594, quando empregaram a estratégia de contração de anel, homólogo inferior, reduzindo o anel pirrolidínico (5 membros) para um ciclo azetidínico de quatro membros. Como curiosidade, ambos os enantiomêros deste composto mostraram-se ativos e equipotentes, atuando como agonista parcial dos receptores nACh, com potência da ordem de 0,04 nM, interagindo com este GPCR através das sub-unidades a4b2 e a3b4. Na etapa 2 dos estudos clínicos, observaram-se severos efeitos sobre o trato gastro-intestinal o que levou a Abbott a suspender seus estudos clínicos, abortando o desenvolvimento desta substância como analgésico para a dor neuropática, doença ainda sem tratamento eficaz.
 



Nesta data, desejo muitas alegrias às mães neste seu domingo.

Obrigado por lerem.
 

domingo, 19 de fevereiro de 2017

Exemplo de um terrível erro químico grosseiro...


Identificar assuntos atraentes para este blog, pode parecer ciosa simples em tempos de internet... A realidade mostra que exige muita leitura, que geralmente, em sua ampla maioria, não são suficientemente convincentes, ao menos para mim, para merecer uma postagem. Em tempos pré-carnavalescos e em férias, mantenho-me sempre alerta para eventuais oportunidades de postagem. Assim que vi, em recente número do Chemical & Engineering News (C&EN), órgão de divulgação da American Chemical Society (ACS), uma matéria que me chamou atenção, por poder exemplificar um dos mais temidos e possíveis pesadelos que o químico medicinal pode ter: errar a caracterização estrutural de um candidato a composto-protótipo...

Esta história começa em 2014 , quando o laboratório do Dr Wafik S El-Deiry, na Penn State University, EUA, identificou uma substância capaz de modular a resposta de uma citocina, denominada TNF-related apoptosis-inducing (também identificada como CD253 ou TRIAL), com possível aplicação como um candidato a novo agente anticâncer,   especialmente casos de glioblastomas. Esta substância recebeu, inicialmente, o código TIC10 e foi objeto de um pedido de patente depositado no USPTO (U.S. 8673923). Esta patente foi licenciada pela universidade, para a empresa Oncoceutics, criada por El-Deiry e a substância rebatizada como O(estrutura inferior).
 Enquanto isso,  Kim Janda em seu laboratório no Scripps, Califórnia, sintetiza o composto TIC10 para usá-lo como padrão em seus estudos e não observou os efeitos alegados originalmente, no mesmo alvo, i.e. TRIAL. Esta disparidade entre seus resultados e aqueles inicialmente descritos na patente por El-Deiry, resulta numa publicação (Pharmacophore Reassignment for Induction of the Immunosurveillance Cytokine TRAIL), em que descreve uma correção na estrutura química de ONC201, que desta feita se mostrou extremamente potente como ligante de TRIAL (NT Jacob, JW Lockner, VV Kravchenko, KD Janda, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 6628; DOI: http://dx.doi.org/10.1002/anie.201402133).
 
Em termos estruturais, este composto, de fórmula molecular C24H26N4O, da classe imidazolino-pirimidinona, foi inequivocamente caracterizado, inclusive por método de cristalografia de raios-X, como um regioisômero do derivado originalmente descrito por El-Deiry. Motivado pelos resultados biológicos encorajadores e pelo novo padrão molecular encontrado, Janda protege seu composto por um pedido de patente, também feito ao USPTO, e o negocia, em seguida, com a empresa Sorrento Therapeutics, onde é um dos diretores. Aqui cabe uma observação, importante: vê-se que é muito comum, por lá, uma substância, mesmo que ainda em estágio inicial de bioensaios, em se mostrando promissora, ser negociada com pequenas empresas de alta tecnologia...!!
Neste contexto, fica evidente que uma eventual futura comercialização de ONC201, como fármaco anticâncer, se vier a acontecer, passará provavelmente por um acordo comercial entre ambas empresas envolvidas e que todo imbróglio se originou por um erro primário e grosseiro na caracterização estrutural de regioisômeros, o que torna difícil de se admitir que tenha sido cometido por um químico medicinal, mesmo medíocre!
Como lição, fica constatado que em Química Medicinal deve-se ter a máxima atenção na completa caracterização estrutural de toda e qualquer substância que se obtenha, sejam ativas ou não, em especial quando se procura por compostos protótipos de novos fármacos. Ademais, cabe registro, por este exemplo, que a literatura de patentes, sem análise pelos pares, pode conter erros grosseiros e que em caso de regioisômeros todo o cuidado, será sempre pouco! Eu acrescentaria ainda outro alerta: Cuidado também com os tautômeros....!
Finalmente, vê-se que embora interdisciplinar, a tarefa da Química Medicinal em identificar novos protótipos, exige competências próprias que devem ser respeitadas sempre, pois como vimos a síntese orgânica, por exemplo, não é uma mera atividade de “misturar e ficar junto”...! Como diz o outro: cada macaco no seu galho..., embora todos na mesma árvore!
Obrigado por lerem.
 

quinta-feira, 19 de janeiro de 2017

Mais sobre a XXIII Escola de Verão em Química Farmacêutica Medicinal


Nesta 23ª edição da EVQFM, acredito que atingiremos ca. 2450 participantes nas 23 edições, recebendo, desta feita, participantes de doze estados do País: AM, MA, PE, CE, BA, GO, RJ, ES, MG, SP, PR, RS, representando, portanto, as cinco regiões do País: Norte, Nordeste, Centro-Oeste, Sudeste e Sul.

Cabe lembrar que a EVQFM foi idealizada para divulgar conceitos, fundamentos e princípios de Química Medicinal, aproveitando o período “terceiro” semestre letivo – período das clássicas férias - geralmente com espaços ociosos  nas Instituições Federais de Ensino Superior, ao mesmo tempo que democratiza o acesso a este conhecimento, ampliando o alcance dos ensinamentos oferecidos por reconhecidos profissionais.
Nesta edição, que esperamos seja fiel a esta missão, o formato adotado foi o clássico, com 5 conferências plenárias proferidas por especialistas renomados; 5 cursos-curtos, também oferecidos por professores qualificados, em temas clássicos e atuais da Química Medicinal, propiciando uma vivência interdisciplinar durante seus 5 dias de duração, em ambiente fraterno e informal, em pleno verão carioca!
Para aguçar as curiosidades gerais, incluo abaixo a programação das conferências, programadas.
Obrigado por lerem.

terça-feira, 3 de janeiro de 2017

XXIII Escola de Verão em Química Farmacêutica Medicinal


O novo ano chegou, um novo verão se instalou no Rio de Janeiro, já mostrando ares profissionais e sendo janeiro, mais uma vez, me pareceu propício nesta postagem, lembrar-lhes que neste mês, tradicionalmente, desde 1994, ano da primeira edição, ocorrerá, nos dias 23 a 27, a XXIII Escola de Verão em Química Farmacêutica Medicinal (EVFQM), da Universidade Federal do Rio de Janeiro, organizada pelo Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas do Instituto de Ciências Biomedicas (LASSBio/ICB-UFRJ).


Este ano chegamos à vigésima-terceira edição, adotando o clássico formato: cursos-curtos, de conceitos básicos de Química Medicinal, sobre o metabolismo de fármacos e interações medicamentosas, daí decorrentes e do emprego da química computacional em Química Medicinal. Geralmente, estes três cursos já clássicos, são oferecidos pela equipe do LASSBio e alguns de seus amigos, como será desta vez. A programação desta XXIII edição não será diferente, trocando-se apenas um professor, enquanto que o elenco de cursos-curtos se completará atendendo a  algumas das sugestões feitas anteriormente pelos participantes, nos questionários de avaliação das edições passadas. Os demais cursos-curtos abordarão aspectos do papel dos produtos naturais na Química Medicinal, noções de farmacologia para a Química Medicinal, além da importância da espectrometria de massas na Química Medicinal. A programação inclui ainda, as tradicionais conferências a cada final da manhã, proferidas, nesta edição, apenas no nosso idioma, a despeito de um dos palestrantes ser um convidado-internacional, ex-aluno de pós-graduação do LASSBio/UFRJ e atualmente professor da York University, Toronto, Canadá – Professor Dr Damian Rocha Ifa. O ciclo de conferências desta XXIII EVQFM, contará ainda com as apresentações do Professor Dr Jérson Lima, do Instituto de Bioquímica Médica da UFRJ; da Professora Dr Vera Lucia Eifler Lima, da FF da UFRGS; do Professor Dr Alex Guterres Taranto, da UFSJ e por mim mesmo, como representante do LASSBio nesta edição. Dentre as atividades programadas na XXIII EVQFM inclui-se a já clássica visita ao LASSBio, realizada em parte da tarde do último dia da semana, oportunidade que os participantes encontram para um contato mais próximo com os professores, alunos, pós-doutores, além do conhecerem pessoalmente as dependências dos laboratórios!

Apesar das imensas limitações de recursos financeiros para sua realização, óbvia consequência da atual situação econômica do País, teremos um significativo número de participantes inscritos, oriundos de diversas regiões do País e de várias IES públicas ou privadas, além de profissionais. A Comissão Organizadora desta XXIII EVQFM, se desdobrou para conseguir organizá-la face às limitadas disponibilidades de recursos das agências de fomento, mas ainda assim teremos, certamente, mais uma fascinante experiência com mais esta edição anual da Escola de Verão em Química Farmacêutica Medicinal.

Venham participar!! Serão muitíssimos Bem-Vindos!!! Entretanto, se V não puder estar por aqui, desta vez, confira os acontecimentos da XXIII EVQFM através dos posts no site, no Instagram ou FB.

Obrigado por lerem.