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sexta-feira, 7 de fevereiro de 2020

O Surto do Coronavírus em Wuhan e os insumos farmacêuticos ativos (IFA´s)...

     Esta semana, precisamente em 04 de fevereiro, li num postcast do Chemical & Engineering News (C&EN), divulgado no web-site da American Chemical Society (ACS),  uma matéria sobre o possível impacto do surto de coronavírus, na China, sobre a produção de fármacos nos Estados Unidos. 
     Isso deve-se à dependência global que suas indústrias farmoquímicas e farmacêuticas têm nos insumos farmacêuticos ativos (IFA´s), dos fornecedores chineses. Claro que esta situação que  afeta o hemisfério norte, também afetará o sul do equador, pois as estratégias e dependência de fornecedores asiáticos de IFA´s, é, no mínimo, comparável por aqui.


 
     A Figura acima, ilustra que 13% dos IFA´s utilizados nos EUA (ca. 1.788 produtos) são oriundos de fornecedores chineses, sendo que 28% são produzidos em casa e outros 26% vêm da União Européia, 18% da Índia, 13% de outros lugares do mundo além de 2% do Canadá. Com a interdição de viagens na China, as auditorias regulares nos fornecedores chineses estão suspensas e com isso as exportações. O setor farmacêutico, em geral, trabalha com estoques de matéria-prima para 3 meses de produção, o que significa que por este período a mesma pode ser mantida, mas sem a necessária reposição, haverá impacto na produção, a curto termo.
       A quarentena determinada na cidade de Wuhan, principal cidade afetada pelo surto viral, tem repercutido na mobilidade das pessoas entre as principais cidades chinesas. Por exemplo, segundo especialistas, tendo ocorrido em janeiro (25), as comemorações do ano novo chinês, todos viajantes que se encontravam distantes de suas casas, foram bloqueados no retorno às suas cidades, entre eles muitos empregados de firmas farmoquímicas produtoras de IFA´s, localizadas em Macau, Dalian, Tianjin, entre outras, o que também afetou a capacidade produtiva dos fornecedores chineses de IFA´s.
          Obrigado por lerem.

 

sábado, 18 de janeiro de 2020

Outra vez, um início...

  Inicia-se mais um ano. Esta postagem representa a 77ª do blog e a primeira de 2020, portanto, e só por isso já seria motivo de hesitação na escolha do seu tema. Não me dou conta facilmente, hoje em dia, de coisas temporalmente determinantes..., pode ser apenas por puro instinto. Vai saber!? Mas o primeiro post de 2020, merece um comentário especial... Senão vejamos: estamos no ano em que o numeral da década está repetido: 2020! Todos nós que lemos estas palavras não teremos outra oportunidade para viver outro ano em que isso ocorra, pois o próximo será em 2121, daqui a 101 anos, em um novo século! Nenhum de nós, tampouco viveu a última vez, em 1919, há outros 101 anos..., então este ano já desenha este aspecto especial. Outro a ser comentado é que alguns de nós consideram-no o último da segunda década do século 21, enquanto outros o primeiro da terceira década...tudo isso já no terceiro Milênio!!! Todos estes argumentos temporais, quando me lembro, aumentam significativamente a importância do tema deste primeiro post de 2020, já no décimo ano deste blog!!!
   Como acabei me envolvendo com números no início deste post, decidi ficar entre eles. A Figura abaixo ilustra um aspecto numerológistico, bem próximo da Química Medicinal, referente ao dito “espaço químico” onde estão as moléculas dos fármacos!
  Segundo o Chemical Abstract Service, divisão da American Chemical Society, estão lá cadastradas ca. 69 milhões de compostos orgânicos, oriundos de 36 milhões de comunicações científicas e aproximadamente 340.000 patentes, dentre as 500 mil documentadas. Este espaço químico de compostos orgânicos, não corresponde ao total de moléculas com propriedades necessárias a serem possíveis fármacos (druggability) que segundo publicação recente no Journal of Organic Chemistry [A H Lipkus, Recent Changes in the Scaffold Diversity of Organic Chemistry As Seen in the CAS Registry, J Org Chem 2019, 84, 13948; doi.org/10.1021/acs.joc.9b02111] não observa mais do que 52% de diversidade química, por exemplo limitando-se àquelas com peso molecular inferior a 500 Da. Interessante que os mesmos autores descreveram em 2008 um artigo similar que permitiu a comparação do espaço químico nesta década.
  
  Estes números sugerem que a missão dos Químicos Medicinais em encontrar novos arcabouços moleculares, originais, com propriedades de druggability adequadas, constitui um desafio ainda a ser superado!
  Para concluir o primeiro post de 2020, parabenizo meus Colegas Farmacêuticos que celebram seu dia na mesma data que a Cidade do Rio de Janeiro o faz, na data de seu padroeiro: Salve, 20 de Janeiro!!! Aliás, especial parabéns a meus Colegas de Turma pois neste ano comemoramos o nosso Cinquentenário de Formatura!!!!
   Alô, Zumildes, Ida, Thaís, Maurílio, Odir, Cristina, Mônica, Etero, e todos mais: Aquele abraço!!!
    Obrigado por lerem.

domingo, 15 de dezembro de 2019

A caminho da 26ª Escola de Verão de Química Farmacêutica Medicinal...

Um blog que trata de aspectos relativos à descoberta de fármacos, incluí em seu radar temático, como um dos seus focos principais, a Química Medicinal. Cumpre lembrar que duas são as disciplinas centrais do processo de drug discovery (DD), a Química Medicinal, propriamente dita, e a Farmacologia. Neste sentido, ao aproximar-se o término de mais uma década deste século do terceiro milênio, iniciando-se mais um ano bissexto, o de 2020, quando a Escola de Verão em Química Farmacêutica Medicinal (EVQFM) atingirá sua 26ª edição, cabe, neste blog, um “editorial” sobre as 25 edições iniciais que tivemos o privilégio de coordenar, de forma ininterrupta, até sua última edição, realizada em janeiro desta ano de 2019.
Pensando em vinte e cinco edições seguidas, ano após ano, não nos damos conta que se trata de um quarto de século, em tempo. Não me parece pouca coisa, termos cumprido meta de tamanha responsabilidade, no contexto da formação em Química Medicinal de jovens brasileiros de diversas regiões de nosso País.  Calculo que tenhamos tido ao longo destes 25 anos, em torno de 3000 inscritos, nas edições da EVQFM, até aqui. Me ocorreu que nas últimas edições tínhamos muitos inscritos mais jovens que a própria EVQFM! Esta constatação tem grande significado, pois reafirma o privilégio e ressalta a responsabilidade em sua realização, sempre promovida pelo Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio), hoje no Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).
Tendo ficado à frente da Coordenação Científica destas 25 edições anuais da EVQFM do LASSBio, entendi que era o momento de encerrar esta contribuição à Química Medicinal brasileira e passar o bastão, conforme já mencionei aqui. Na próxima 26ª edição, sua coordenação estará sob a responsabilidade do meu Colega e amigo, Professor Carlos Alberto M. Fraga, que alternará, anualmente, com a Professora Lídia Moreira Lima, a Coordenação das edições por muitos 25 anos seguintes.
     Nesta 26ª contribuirei com um curso-curto (5h), dedicado a uma das estratégias da Química Medicinal de desenho ou modificação molecular que mais gosto: o bioisosterismo! Estou trabalhando com afinco em sua preparação, há algum tempo já. Neste período de organização e seleção de exemplos, buscando os  mais completos e didáticos, sempre zelando pela máxima aderência ao tema, tenho tido a oportunidade de ler e reler, numerosos e variados artigos sobre o tema, rastreados nas principais revistas científicas de Química Medicinal (e.g. Journal of Medicinal Chemistry, European Journal of Medicinal Chemistry, Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, Bioorganic Medicinal Chemistry). Pude constatar, nestas leituras e releituras, que alguns dos exemplos clássicos que incluímos, nas primeiras revisões sobre o tema, feitas com a Professora Lídia M. Lima (LASSBio), em 2005, no Current Medicinal Chemistry e, mais recentemente, em 2017, em Comprehensive Medicinal Chemistry III, continuam sendo necessários mencionar, mesmo nas versões atualizadas do tema, como este próximo curso-curto da 26ª EVQFM, em 2020. Esta observação, faço para fundamentar minha constatação de que em 25 anos da EVQFM, a Química Medicinal, como esperado, evoluiu enormemente, podendo dizer-se que se afastou do tempo dos ensaios fenotípicos, quando descobriu-se fármacos decisivos de fantástico impacto terapêutico (e.g. propranolol), para o processo racional de desenho e descoberta de novos fármacos (e.g imatinibe). Nesta trajetória, a tarefa da Química Medicinal de inventar novos fármacos, incluiu inúmeros instrumentos tecnológicos, aprimorou técnicas multidisciplinares, tornando-as uteis ao planejamento racional de novos arcabouços moleculares originais, que resultaram em novos fármacos inovadores terapeuticamente.

Em 25 anos da EVQFM (1994-2019) foram autorizados pela agência regulatória norte-americana, Federal Drug Administration (FDA), 631 novas entidades químicas para uso terapêutico, entre 1994 e 2018, prevendo-se, segundo especialistas (A Mullard, Nature Rev Drug Discov. 2019, 18, 85) mais ou menos 35 novos fármacos em 2019, o que totalizará ca. 666 novos fármacos no período. Considero este argumento convincente para ilustrar o dinamismo da inovação em fármacos, e da Química Medicinal, mas o surgimento de inúmeros novos termos no seu vocabulário, desde a primeira edição da EVQFM, também o reforçará. Por exemplo, lá nas primeiras edições da EVQFM não se conhecia o princípio de “estruturas privilegiadas”, nem o de “scaffold hopping” (este último ainda insuficientemente definido), mas adotava-se o bioisosterismo como estratégia de desenho molecular. Isso não o faz ultrapassado, mas ao contrário realça sua importância histórica e no curso-curto da 26ª EVQFM que ministrarei, tentarei convencer os participantes que o escolherem de seus aspectos contemporâneos.  
          Obrigado por lerem.

domingo, 24 de novembro de 2019

Reler o já lido, soa bem ao ouvido...

     Inquieto por ter passado mais tempo do que pretendia entre estas postagens, decidi que não dava mais para postergar. Então aqui vamos nós!
Sendo obrigado a ler muita literatura paralela à minha preferência, às vezes me vejo lendo coisas que não acrescentam absolutamente nada, sejam porque não tem “appeal”, sejam porque são lidas por obrigação de ofício, e não pela motivação de “saber mais”! Assim que, mais ou menos como “no jogo de volta”, releio coisas que me foram bastante prazerosas. Nesta estratégia, sou capaz de resgatar a “autoestima” da leitura científica para comigo e vice-versa. Para reduzir ao mínimo o risco de surpresas, releio leituras já bem lidas e sempre bem relidas, com novos aprendizados vindos das entrelinhas ou das consultas à bibliografia citada, ainda não consultada, ou vista apenas uma única vez. Pode ser que o tempo destas releituras, possa faltar nas novas, uma vez que sempre temos muito mais a ler do que tempo para fazer. Entretanto, me impus terminar as semanas com saldo na “boa” leitura. Foi assim que elegi dois livros – aqueles de papel que se liam antigamente – como sendo os preferidos para minhas releituras, aliás cada vez mais constantes.
     O primeiro deles é “Real World Drug Discovery – A Chemist´s Guide to Biotech and Pharmaceutical Research”, de autoria de Robert M. Rydzewski, editado pela Elsevier, em 2008. O segundo é “Triumph of the Heart – The story of Statins” de Jie J. Li, editado pela Oxford University Press, em 2009. Em comum, ambos têm temáticas relacionadas ao processo de “drug discovery”, além dos autores serem ex-diretores de pesquisa em grandes empresas farmacêuticas (Big-Pharmas). Ah, também a época em que foram publicados...!
Não saberia dizer quantas vezes já os reli. Que fique claro, não os releio do início ao fim. Leio às colheradas, partes que me interessam mais no momento, guiado pelos índices. Algumas vezes não me dirijo à literatura citada, e em outras, movido pela curiosidade, visito alguns artigos originais citados, que me detalham a maior parte do assunto em leitura. Procuro ter atenção na filiação institucional de todos os autores, pois não raramente serão lidos depois, em artigos originais, contemporâneos, quando especialistas exitosos na área. Na maioria das situações tenho sempre a impressão de ter deixado escapar algumas coisas, nas leituras anteriores. Talvez por hábito de ler as “hardcopies”, não sou adepto do Kindle, nem dos e-books. Tenho tentado bastante vencer esta resistência. Mas como sou do tempo em que livro tinha de ter cheiro, i.e. cheiro de livro novo!!!! Tanto assim que adquiri dois destes modernos instrumentos e tentado ler no tablet... acho que nunca os relerei.     
     O que tinha planejado incluir nesta postagem, eram comentários sobre a importância da releitura de temas científicos, mesmo dentro de nossa especialidade. Pois bem, relendo a parte do livro de Rydzewski que trata do bioisosterismo, me informei sobre novos exemplos uteis, que vou utilizar em meu próximo curso-curto sobre o tema na XXVI Escola de Verão de Química Farmacêutica Medicinal, que ocorrerá organizada pelo LASSBio, na semana de 27 a 31 de janeiro de 2020, no CCS da UFRJ. Aliás, as inscrições estão abertas no site.
     No segundo livro que mencionei, reli vários detalhes que Li relata sobre a história da descoberta de cada estatina, da lovastatina até a atorvastatina, o fármaco campeão em faturamento na história. De forma indireta, constatei a significativa contribuição do biosisosterismo para esta importante classe de medicamentos.  
     Não creio que pela simples leitura, uma única vez, de um texto científico, se possa ter seu completo aproveitamento. Para mim as releituras são sempre desejáveis e mais instigantes que as iniciais.
      Me convenci que o hábito, além de fazer o monge, também o aprimora em sua crença!
          Obrigado por lerem.

sábado, 21 de setembro de 2019

Nos tempos do rato Wistar...

  
     A Química Medicinal tem observado contínua evolução, beneficiando-se dos inúmeros avanços tecnológicos. Interessante considerar-se sua transição, dos tempos do uso menos discriminado de animais de laboratório, especialmente do rato Wistar, co-autor não explícito de inúmeros papers, descrevendo inúmeras moléculas bioativas. Talvez não seja exagero, considerar-se o rato Wistar como co-inventor de diversos blockbuster ao longo das últimas décadas... En passant, lembro-me que a indometacina, descrita em 1962 pelos laboratórios MS&D [TY Shen, The discovery of indomethacin and the proliferation of NSAIDs, Seminars in Arthritis and Rheumatism, 1982, 12, 89. doi 10.1016/0049-0172(82)90004-x] somente foi descoberta porque Charles Winter e colaboradores [CA Winter, EA Risley, GW Nuss, Antiinflammatory and antipyretic activities of indomethacin, 1-(para-chlorobenzoly)-5-methoxy-2-methylindole-3-acetic acid,  J Pharmacol Exp Ther 1963, 141, 36997], desenvolveram o modelo do edema de pata de rato, induzido por carragenina, utilizando ratos Wistar!!!
     Levou-se algumas décadas para a transição dos tempos dos ratos Wistar à estratégia de desenho molecular baseados na estrutura do alvo terapêutico ou do seu ligante, as estratégias descritas pelas modernas siglas: SBDD e LBDD!! Óbvio que esta transição incorporou diversos avanços tecnológicos, alguns emprestados da Biologia Estrutural, da evolução das técnicas de difração de raios-X, dependentes da capacidade tecnológica dos equipamentos modernos, entre outros. Não houvéssemos desenvolvido habilidades de manipulação de estruturas proteicas complexas, entendendo seu papel em diversas fisiopatologias, inclusive crônicas, multifatoriais, nunca teríamos dado este salto a partir do Wistar até os dias da SBDD & LBDD!!
     Atualmente, não nos soa nem um pouco estranho, qualificar-se alguns padrões moleculares como “privileged scaffold” ou “privileged structures” com definições amplas em demasia, no meu ponto de vista! Aliás, cabe registro, a incrível “evolução” das publicações que tratam do papel dos grupos funcionais (os mais diversos) na Química Medicinal. Não são poucos os papers que descrevem a importância das hidroxilas, dos grupos nitro, do F etc... Até parece que, de repente, muitos pesquisadores “acordaram” para a importância destes registros.... e os grupos funcionais entraram no cardápio das “novidades” da Química Medicinal, embora já existissem há inúmeras  - põem inúmeras nisso - décadas, senão vejamos: inter-alia - K-D Wu et al., Acrylamide Functional Group Incorporation..., ACS Med. Chem. Lett. 2019, 10, 22; Y Pae, The Dark Side of Fluorine, ACS Med. Chem. Lett. 2019, 10, 1016; J Cramer et al., Hydroxyl Groups in Synthetic and Natural-Product-Derived Therapeutics: A Perspective on a Common Functional Group J. Med. Chem. 2019, 62, 000; DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00179]...!!
      Recentemente, escrevi com dois dos meus melhores alunos de pós-graduação, Julia Galvez B. Pedreira (PPGQu, UFRJ) e Lucas S. Franco (PPGFQM< ICB-UFRJ), um paper tratando da intuição química, dos químicos medicinais, no processo de “Drug Design and Discovery”... Se quiserem conferir: Chemical Intuition in Drug Design and Discovery, Curr. Top. Med. Chem. 2019. Neste paper, fizemos uma abordagem cronológica separando “termos clássicos” dos “termos modernos” da Química Medicinal, mais ou menos como “nos tempos do rato Wistar” até SBDD & LBDD! Não esqueçam que descobria-se fármacos de grande relevância terapêutica e mercadológica “nos tempos do rato Wistar”....
     Obrigado por lerem.