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segunda-feira, 14 de novembro de 2016

8th Brazilian Symposium on Medicinal Chemistry


A primavera chegou, antecipando um provável verão profissional, ao menos no Rio de Janeiro, onde estou. Desde a última estação estou “devendo” movimento neste blog. Decidi compartilhar o motivo deste “silêncio” com vocês. Então, vamos lá.

            A Química Medicinal tem amplo caráter interdisciplinar, onde dentre as disciplinas relevantes, a Farmacologia e a Química Medicinal propriamente dita, são as centrais, imprescindíveis ao desenho e planejamento racional de novas moléculas capazes de representarem autênticos candidatos a novos fármacos. Dentre as fontes bibliográficas que nos permitem atualização científica contínua, além dos periódicos indexados e livros, considero que a participação em congressos científicos é uma das mais relevantes. Se de um lado, podemos submeter os resultados de nossos projetos de pesquisa, não confidenciais, ao crivo de nossos pares, inclusive de outras praças, por outro, podemos confrontá-los com aqueles apresentados por especialistas através de suas palestras ou conferências que, temáticas ou não, nos esclarecem sobre o que está sendo realizado pelos Colegas especialistas de uma determinada área de interesse, num autêntico up-to-date! Pois exatamente por estar envolvido na organização do 8th Brazilian Symposium on Medicinal Chemistry, mais conhecido como BrazMedChem 2016, fiquei com menos tempo, “imobilizando” este blog, temporariamente. Nesta resenha ou post, decidi que seria interessante registrar a proximidade do BrazMedChem 2016, que se inicia ao final do mês de 26 a 30 de novembro, nas dependências do Hotel Atlântico de Búzios, RJ. A seguir, coloco a lista dos conferencistas participantes e os respectivos títulos de suas apresentações:
1. Simon Campbell, Independent Advisor, Poole, United Kingdom.
Opening Conference: Science, art, and drug discovery: a personal perspective.
2. Alan P. Kozikowski, University of Illinois at Chicago, USA.
Title: Designing histone deacetylase (HDAC) inhibitors for use as CNS and cancer therapeutics – What’s easy and what’s not...
3. Ana Martinez Gil, Biological Research Center, Spanish Council for Research, Spain.
Title: Discovering new drugs for Parkinson´s disease: from the lab to the clinical trials.
4.        Carlos Alberto Manssour Fraga, Federal University of Rio de Janeiro, Brazil.
Title: Discovery of multitarget prototypes for treatment of multifactorial diseases: N-acylhydrazone framework as privileged structure.
5.        Flavio da Silva Emery, University of São Paulo at Ribeirão Preto, Brazil.
Title: Exploring opportunities in the chemical space to develop a library of heterocycles.
6.        György Miklós Keserű, Hungarian Academy of Sciences, Hungary.
Title: Exploiting secondary binding pockets in aminergic GPCRs.
7.        Helmut Buschmann, Research, Development & Consulting GmbH (RD&C), Austria.
Title: Medicinal Chemistry, quo vadis? A personal view backwards on successful drug discoveries within the changing climate of pharmaceutical R&D.
8. Holger Stark, Heinrich-Heine University of Düsseldorf, Germany.
Title: Histamine H3 Receptor Antagonist – From bench to bedside and back to bench.
9. Hugo Cerecetto, University of the Republic, Uruguay.
Title: Looking for hybrid agents with potential use in BNCT of glioblastoma multiforme: Tyrosine kinase inhibitors hybridized with boron clusters.
10. José Duca, Novartis Institutes for BioMedical Research, USA.
Title: Impacting drug discovery with computational chemistry: next generation methods and ideas.
11. Koen Augustyns, University of Antwerp. Belgium.
Title: Activity-based probes: Novel tools for chemical biology and drug discovery.
12. Madalena M. M. Pinto, University of Porto / CIIMAR, Portugal.
Title: Nature-mimetic small molecules: From the land, from the sea, from the lab and through the looking-glass…
13. Maria Laura Bolognesi, University of Bologna, Italy.
Title: Navigating the chemical Space of multitarget-directed ligands: From hybrids to fragments in alzheimer’s disease.
14. Patrick M. Woster, Medical University of South Carolina, USA.
Title: Small molecule epigenetic modulators of gene expression for use in non-cancer diseases.
15. Rob Leurs, Vrije University, Netherlands.
Title: Phosphodieasterase Inhibitors as a Potential Treatment for Neglected Parasitic Diseases.
16. Valeria de Oliveira, Federal University of Goias, Brazil.
Title: Applying biosynthesis and microbial model for drug metabolism in Medicinal Chemistry.
17. Jean-Jacques Bourguignon, University of Strasbourg, France.
Conference Camille Wermuth Award: Short Tales from the world of Medicinal Chemistry selected before and after year 2000.

A leitura desta lista, mesmo brevemente, indica pelos títulos das conferências,  atraente diversidade de temas, com alguns sugerindo, inclusive, abordagens prospectivas. A distribuição geográfica dos palestrantes, incluem: Alemanha, Áustria, Bélgica, Brazil, Espanha, Estados Unidos, França, Holanda, Hungria, Inglaterra, Itália, Portugal e Uruguai.
Esta programação de palestras, permitirá ampla visão da atualidade da Química Medicinal, através o depoimento científico de vários renomados pesquisadores, dentre os quais alguns inventores de vários fármacos.
Se V não puder estar por lá, confira os acontecimentos do BrazMedChem 2016, no site através dos posts ou na página do Instagram e FB.
          
          Obrigado por lerem.
         

sábado, 13 de agosto de 2016

As medalhas e os farmacos...


Nestes tempos de Jogos Olímpicos (JO´s) vive-se uma avalanche de competições, em alto nível, em diversas modalidades esportivas. Acaba-se misturando as emoções do atletismo com o handebol e assim por diante. Esta explosão de disputas visa, sempre, a busca das cobiçadas medalhas olímpicas, onde a dourada, claro, é o maior “sonho de consumo” de cada atleta. Assim que, a coisa das medalhas douradas me levou àquela do Prêmio Nobel, identicamente dourada... e como falamos de fármacos, por aqui, associei ambas coisas. Já disse muitas vezes por aí, que inúmeros Nobelistas premiados nas áreas da Medicina e da Química, tiveram suas premiações relacionadas, direta ou indiretamente aos fármacos. Esta constatação reforça fortemente a compreensão de que os fármacos são resultado dos esforços de pesquisa científica de natureza interdisciplinar. Portanto, dos 210 premiados em Medicina, onde se incluem cientistas de áreas diversas, inclusive básica, vários, desde o início da premiação, têm seus nomes associados a fármacos. Dentre os 171 pesquisadores premiados na área da Química, outros tantos, desde Emil Fischer (1902) como  Sir Robert Robinson, entre outros. Da mesma forma que a medalha olímpica, esta premiação dourada também é “sonho de consumo”, agora de muitos cientistas...!

Esta combinação de JO´s com Nobel me leva a concluir que existem algumas semelhanças, mantendo-se as proporções da comparação dentro do razoável, entre uns e outros medalhistas. De cara pode-se facilmente constatar que a faixa etária dos premiados é significativamente distinta..., o mesmo observa-se na distribuição dos premiados entre os gêneros.... e também pelas múltiplas premiações de um medalhista. Não temos como comparar, neste ponto! Em Ciência não temos nenhum Michael Phelps...., quando muito um bicampeonato, como Linus Pauling, por exemplo.



Como o Premio Nobel é um reconhecimento da excelência de uma carreira científica - no caso destas premiações que estamos considerando aqui - e muitos se relacionam aos fármacos, me ocorreu de pensar quais seriam estes, dignos merecedores de honraria comparável. Algo do tipo: “Nobel Molecular”, para os mais importantes fármacos... Quais poderiam ou mereceriam ser incluídos? Critérios? Impacto terapêutico na Saúde, claro! Este poderia ser um dos principais critérios, pelo menos para nós da Academia. Duvido que possa ser um critério unânime, mas como já disse o poeta, a unanimidade é burra! Claro que a Big-Pharma indicaria a atorvastatina, maior best-seller da indústria farmacêutica de todos os tempos com vendas superiores a US$ 150 bilhões durante o tempo de monopólio patentário!

Pois bem, enquanto escrevo estas linhas, o locutor televisivo convoca para mais uma super-emissão esportiva destes JO´s “à la CaRioca”, como disse o outro. Claro que o AAS entra na minha lista dos fármacos nobelistas, assim como a penicilina, cimetidina, propranolol, sinvastatina e imatinibe, entre outros.
          Obrigado por lerem.

sexta-feira, 10 de junho de 2016

Um novo fármaco para tratamento da psicose da doença de Parkinson


 
Nos últimos dias de abril de 2016, uma pequena empresa biofarmacêutica sediada em San Diego, na Califórnia, EUA, teve seu primeiro fármaco aprovado pelo FDA. Trata-se da pimavanserina, que tem o nome fantasia de NuplazidR e pôde vir a ser comercializado como um antipsicótico atípico de efeitos não-dopaminérgicos.
           A empresa em tela é a Acadia Pharmaceuticals Inc., que também está desenvolvendo o AGN XX/Y, candidato a fármaco analgésico com indicação para dor crônica, que se encontra na Fase II de estudos clínicos. A substância AC-262271, também é outro candidato a novo fármaco estudado na Acadia, este em Fase I, com indicação para o glaucoma. O composto AM-831, é um candidato em desenvolvimento com indicação para a esquizofrenia, estudado em colaboração com uma empresa japonesa Meiji Seika Pharma Co., Ltd.  A Acadia iniciou suas atividades em 1993, com o nome Receptor Technologies, fundada por um professor da Universidade de Vermont. A empresa, originalmente focada na identificação de candidatos a novos medicamentos, explorava a tecnologia genômica para seleção rápida de possíveis alvos, chegou, em 2016 com 135 colaboradores. Desde 2012, vem investigando estratégias para o tratamento da psicose associada à doença de Parkinson e à esquizofrenia e destes esforços surgiu a pimavanserina, fármaco com novo mecanismo de ação, em relação a outros antipsicóticos já empregados, atuando como agonista inverso seletivo do receptor serotoninérgico 5-HT2A (Ki 0.087 nM) com seletividade 40 vezes superior para este sobre o receptor 5-HT2C (Ki 0.44 nM) e sem afinidade significativa em receptores 5-HT2B ou de dopamina.
         
         Este novo fármaco, da classe dos derivados ureídicos trisubstituídos, foi autorizado pelo FDA em 29 de abril de 2016m, após completar os estudos de Fase II para o tratamento da psicose da doença de Parkinson e adjuvante para a esquizofrenia ao lado de um medicamento anti-psicótico.
         
         Obrigado por lerem.


 

domingo, 27 de março de 2016

Sobre o processo metodologicamente correto e apropriado para a descoberta e invenção de novos fármacos.

     Nas últimas três décadas observou-se uma autêntica revolução no processo de descoberta/invenção de novos fármacos. Este complexo processo tem profunda base científica, com destaque para duas disciplinas principais: química medicinal e farmacologia. Ambas tiveram significativa evolução, especialmente em termos de aperfeiçoarem e acelerarem este processo. A incorporação de técnicas automatizadas e robotizadas de screening, inclusive de coleções numerosas de substâncias denominadas quimiotecas, entre outros inúmeros avanços tecnológicos, contribuíram significativamente para o aprimoramento do processo de invenção, identificação e descoberta de pequenas moléculas candidatas a novos fármacos, aumentando a eficiência do processo.
     A compreensão da relevância de se determinarem, precocemente, as propriedades físico-químicas determinantes do perfil farmacocinético das substâncias de interesse, bem como seu eventual potencial toxicológico, relacionado à segurança do uso, reduziu significativamente os riscos de perdas tardias de compostos protótipos promissores. Diversas estratégias capazes de antecipar o perfil de absorção, distribuição, metabolização e eliminação (ADME) in vitro ou in silico das substâncias em estudo, foram incorporadas às estratégias de pesquisas de novas moléculas de interesse terapêutico.
    A química medicinal agregou numerosas técnicas modernas, como o desenho de candidatos a ligantes de alvos terapêuticos a partir de fragmentos moleculares. A sistematização de técnicas de desenho molecular também foi objeto de significativos avanços, como o surgimento do conceito de scaffold hopping, reinventando a aplicação de técnicas clássicas como o bioisosterismo.
  A utilização da química computacional e da modelagem molecular, favoreceu o surgimento de métodos mais sofisticados e eficazes de docking molecular que em muito beneficiaram a identificação de novos ligantes, inicialmente denominados compostos-hit e que graças às técnicas de desenho e modificação molecular da química medicinal, podem evoluir à condição de ligantes efetivos, identificados pelo emprego do binding. Estes ligantes, quando avaliados positivamente in vivo pelo emprego de modelos validados da doença, podem, afinal, ser considerados compostos-protótipos de novos fármacos. Quando bioensaios toxicológicos rigorosos e padronizados in vivo evidenciam a segurança para uso, o composto-protótipo pode ser classificado como tal, por ter cumprido as etapas de ensaios pré-clínicos e pode, em seguida, ser otimizado estruturalmente de forma a obterem-se o melhor perfil de propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas para este novo quimiotipo, candidato a novo fármaco. Após os estudos da fase farmacêutica propriamente dita, quando se estabelecem as formulações ideais para emprego terapêutico desta nova entidade química como medicamento, sempre que possível por via oral, pode-se então pleitear autorização para os estudos das fases clínicas. Concluídas estas etapas, pode o novo medicamento ter autorização para uso clínico pelas agências sanitárias reguladoras.  
Neste intrincado processo de drug discovery, não se pode menosprezar seu processo de síntese ou preparação, que deve ser conduzido em boas práticas laboratoriais, sustentáveis, de maneira a assegurar sua completa reprodutibilidade e rastreabilidade, identificando e caracterizando, inclusive, eventuais impurezas provenientes da rota sintética empregada. Métodos analíticos quali- e quantitativos de monitoração da pureza do insumo farmacêutico ativo (IFA) produzido, devem ser concomitantemente desenvolvidos, com sensibilidade suficiente e sem interferências à detecção das eventuais impurezas, previamente identificadas. Os aspectos morfológicos do IFA também precisam ser igualmente padronizados e monitorados de forma a se detectar a eventual existência de polimorfismo nas substâncias sintéticas sólidas. As questões relativas à propriedade intelectual e patentiabilidade do novo fármaco, também são aspectos relevantes do processo e devem ser tratadas no momento mais oportuno.
     O cumprimento, adoção e respeito ao acima enunciado, que representa sumariamente o complexo processo de inovação farmacêutica, são cruciais e indispensáveis para que se cumpra de forma metodológica e cientificamente correta a descoberta e invenção de novo medicamento, para uso em qualquer indicação terapêutica com máxima segurança e eficácia, capaz de promover, manter e recuperar a saúde do paciente.
Obrigado por lerem.

sábado, 5 de março de 2016

Os elementos químicos e os fármacos: o boro

     Atingimos a quinquagésima primeira postagem e preciso fica evidente que temos que ter “uma boa ideia” para celebrá-la. Elegi o tema dos fármacos com átomos de boro. Digamos, compostos organoboro bioativos, pois não são muito numerosos, ao contrário e facilitam a tarefa. De fato, o boro não é um elemento muito assíduo nas moléculas dos fármacos, quiça por possuir propriedades particulares, devido à sua localização na tabela periódica. Não forma compostos com o B sendo um octeto de elétrons. Possui a ligação C-B polarizada, em virtude da diferença de polaridade entre os átomos de C (2,55) e B (2,05), produzindo os compostos organoboro estáveis, mas facilmente oxidáveis, com o átomo de boro sendo um sítio eletrofílico.
     Os fármacos, segundo inúmeros autores possuem, em geral, não mais do que 7 elementos presentes em suas moléculas: C - pois em esmagadora maioria são compostos orgânicos - H, O, N, S e com menor frequência Cl e F. O B foi embora desta lista desde sempre.
Preparando material bibliográfico para esta postagem, lembrei-me de um recente artigo (2015) publicado no Chemical Reviews da American Chemical Society, intitulado Recent Developments in the Chemistry and Biological Applications of Benzoxaboroles, de autoria de Agnieszka Adamczyk-Woźniak, Krzysztof M. Borys e Andrzej Sporzyński, da Faculdade de Química da Universidade Tecnológica de Varsóvia Polônia: Chem Rev 2015, 115, 5224. Foi um ótimo ponto de partida e devo dizer que li muito e, portanto, aprendi bastante.
     São muito poucos os fármacos já aprovados que contém B, sendo o melhor exemplo para ilustrá-los o bortezomibe (PS-341; VelcadeR), com indicação para o tratamento do mieloma múltiplo, atuando sobre proteosoma que modula o processo apoptótico, ativando-o. Este fármaco é um representante dos ácidos borônicos, funcionalizados e foi desenvolvido nos laboratórios de pesquisa da empresa biotecnológica MyoGenics/ProScript, em 1995, EUA. Esta empresa originou-se na Universidade de Harvard e posteriormente cedeu os direitos do composto para a Millenium Pharmaceuticals, que o lançou em 2008, após aprovação do FDA para esta indicação terapêutica. A base racional do seu desenho molecular indica que se origina de um dippetídeo N-protegido que pode ser representado como pirazinil-Phe-BLeu, derivando do ácido pirazinóico, fenilalanina e leucina, substituído por um radical ácido borônico ao invés do termino carboxílico, típico.
Inúmeros compostos organoboro, pertencentes às classes dos ácidos borônicos ou benzoxaborolícos estão sendo estudados, em vários laboratórios para eventual uso no tratamento de diversas doenças, como psoríase, diabetes, infecções bacterianas e virais, Chagas e malária
 

     Muito obrigado por lerem.