Pesquisar este blog

sábado, 4 de novembro de 2017

Quanto de amostra?


    
     Recentemente apresentei um seminário no programa de nosso laboratório (LASSBio), tratando dos compostos-protótipos que haviam sido descobertos nestes 23 anos de vida do laboratório. Refiro-me a derivados originais, obtidos ao longo dos anos, em diferentes projetos, que cumpriram a etapa pré-clínica de desenvolvimento de um novo fármaco. Esta etapa vai até a toxicidade crônica, estudada em espécie distinta de murino, em atendimento às recomendações regulatórias, passando pela elucidação do mecanismo farmacológico de ação e pela otimização molecular das propriedades PK/PD, etapas típicas do processo realizadas por nós, Químicos Medicinais.
 
    Ao prepara-lo - o seminário - constatei que para o cumprimento das etapas consecutivas que integram a fase pré-clínica, há uma demanda crescente de quantidades de amostras de substância e que, em nossos compostos-protótipos, chegaram a demandar quantidades molares, de ca. 20 M, em pelo menos um caso.

Lembrei-me, que há tempos, havia lido um artigo no Nature Reviews Drug Discovery, em 2005 (referência na Figura abaixo), que tinha um lindo esquema ilustrativo das necessidades crescentes de quantidades de amostra para o cumprimento da fase pré-clínica, no caso do artigo, para os produtos naturais que dependem da abundância do composto em estudo no extrato. Decidi adaptar aquela figura para ilustrar este post, referindo-me, agora, às substâncias de origem sintética, onde o acesso a quantidades mais importantes de amostra não apresenta o mesmo nível de dificuldade, ao menos em tese, que no caso dos produtos naturais. Todos aqueles que se envolvem em projetos de pesquisa científica, envolvendo a busca de pequenas moléculas bioativas, de qualquer origem, candidatas a fármacos, já se depararam com a inevitável pergunta: Quanto de amostra? Geralmente esta pergunta aparece em várias e diferentes etapas do processo em estudo e em ampla maioria dos casos é proferida pelo químico...!!
O período sublinhado no parágrafo acima, é uma afirmativa verdadeira quando se dispõe de laboratório capacitado para realizar o escalonamento da rota sintética, na demanda compatível com o estágio de desenvolvimento dos estudos pré-clínicos de uma nova molécula candidata a fármaco. Esta demanda é crescente, indo de poucas miligramas nas etapas iniciais do processo onde realiza-se a confirmação da afinidade da substância por um dado alvo terapêutico potencial. Aumentando quando se chega aos estudos do mecanismo de ação e é ainda maior na etapa dos bioensaios de toxicidade crônica, realizados em cães. Considerando-se que estes animais atingem peso corpóreo de 2,5 Kg, dez vezes mais que o rato e 20 vezes mais que camundongos, a quantidade relativa de amostra acompanha esta crescente. Além disso, os marcos regulatórios exigem que estes ensaios sejam realizados com amostras obtidas por síntese em uma única “batelada” o que, para o peso molecular médio (< 450 Da) das substâncias orgânicas que atingem o estágio de protótipos de novos candidatos a fármacos, pode demandar quantidades equivalentes a 20 M de amostra (em um dos nossos casos foram 5 Kg), uma vez que estes ensaios são realizados por 180 dias.
     Não estão os mesmos laboratórios universitários ou de ICT´s, onde sintetizam-se amostras de novas substâncias em pequenas quantidades - geralmente indo de 100 mg a menos de 5,0 g - capacitados para atingirem, com segurança, as escalas mencionadas acima. Denomino esta escala do escalonamento sintético, como scale-up primário (escalonamento primário), que não se refere às necessidades de eventual produção industrial ou mesmo pré-piloto, mas àquelas necessárias ao cumprimento da fase pré-clínica do desenvolvimento de um candidato a novo fármaco.
 
      Sem acesso às quantidades necessárias para realizarem-se estes ensaios, como chegaremos a levar uma molécula à fase 1 dos ensaios clínicos? Uma substância descoberta em laboratórios do País, “falando” português?
      A resposta é: certamente, jamais...!
 
      Obrigado por lerem!

segunda-feira, 28 de agosto de 2017

24a Escola de Verão em Química Farmacêutica e Medicinal


Estamos nos aproximando da próxima edição da Escola de Verão em Química Farmacêutica Medicinal (EVQFM), que será em janeiro de 2018, nos dias 22 a 26. Nesta próxima edição chegaremos à 24ª EVQFM, uma marca importante se considerarmos que foi organizada ano após ano, consecutivamente, sem nenhuma falha! Esta iniciativa começou num janeiro de 1994, com a expectativa de se criar um fórum de disseminação e atualização da Química Medicinal. Este fórum pretendia ser capaz de promover esta disciplina e contribuir para uma definição de sua identidade. À época, os programas de Química Medicinal nos cursos de graduação de Farmácia, onde era ministrada em sua esmagadora maioria, compreendia diversas abordagens, não poucas vezes, acomodando-se à formação específica do docente responsável. Havia uma enorme distância entre o que estabelecia a ementa da disciplina e seu efetivo conteúdo. Entretanto, estes detalhes pertencem ao passado e contrariam a intenção desta postagem que é alertá-los para o início das inscrições na 24ª EVQFM, a partir de 01 de setembro, no site da Escola: www.evqfm.com.br. A estrutura desta 24ª EVQFM continua fiel à sua fórmula geral: cursos-curtos + conferências. Dentre os cursos-curtos desta edição, teremos os já considerados clássicos, sobre os “Fundamentos da Química Medicinal e sobre os aspectos do “Metabolismo de fármacos: aplicações na toxicologia e interações medicamentosas” com suas repercussões na biodisponibilidade dos fármacos. Estes dois cursos básicos, em nível de graduação (G), serão ministrados pelos Professores Carlos Alberto M. Fraga e Lídia Moreira Lima, do Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio), respectivamente. O elenco de cursos-curtos da programação da 24ª EVQFM, se completará com uma novidade, o curso denominado: “Causos do LASSBio em Química Medicinal”, ministrado pelo Professor Eliezer J. Barreiro. A ideia deste curso é tratar de reunir alguns dos resultados de sucesso em projetos de pesquisa sobre a descoberta de novos compostos-protótipos, candidatos a novos fármacos do LASSBio e apresenta-los através de linguagem coloquial, temperada de detalhes e curiosidades que não cabem em publicações, dissertações ou teses! Este minicurso será acessível à graduação (G) e pós-graduação (PG). O elenco de cursos-curtos desta 24ª edição, terá mais uma novidade. O curso ministrado pela Professora Luzineide Wanderley Tinoco do IPPN da UFRJ, sobre “Aplicações de RMN em Química Medicinal”, este mais voltado à PG. Outro Colega docente do IPPN-UFRJ, o Professor Paulo Roberto Ribeiro Costa oferecerá o curso “Síntese Orgânica Medicinal”, incluído nesta Programação, atendendo às sugestões dos participantes de edições anteriores. O elenco de cursos se concluirá com o de “Farmacologia”, ministrado pela Professora Bagnólia  Araújo Costa, da UFPb.

Esta diversificada programação ilustra e retrata o caráter interdisciplinar da Química Medicinal.

Como de praxe, a Programação desta 24ª EVQFM inclui seu ciclo de conferências, que  nesta edição contará com cinco conferencistas, a saber: Professor Arthur Eugen Kummerle, UFRRJ; Dr Andrew Elliott Greene, Université de Grenoble-Alpes, FR; Dr Gabriela Barreiro, Eurofarma, SP; Professora Márcia Paranho Veloso da UNIFAL, MG; Professor François Germain Nöel do ICB da UFRJ. Como sempre, as conferências são abertas ao público e ocorrem às 11h30 de cada dia da semana da 24ª EVQFM. Confira os títulos na Programação, disponível a partir de 01 de setembro no site.

Não custa lembrar que no último dia, está prevista uma visita guiada ao LASSBio do ICB da UFRJ e uma sessão de encerramento, onde os professores estarão presentes para bater um papo com os participantes.

A 24ª EVQFM está imperdível! Venham!! Participem!!!
Muito obrigado por lerem!

sexta-feira, 14 de julho de 2017

Os 70 anos do Professor Eliezer J. Barreiro

Nesta semana, precisamente em 12 de julho que passou, durante o 46th World Chemistry Congress da IUPAC e do 40a Reunisão Anual da SBQ, que está ocorrendo em São Paulo, S.P. até dia 14/07, recebi uma linda homenagem da Divisão de Química Medicinal da Sociedade Brasileira de Química, Gestão 2016-2018, dos Professores Rafael Guido (Diretor), Carolina Andrade (Secretária) e Arthur Kummerle (Tesoureiro), alusiva aos meus 70 anos de idade completados em 23 de maio de 2017.
Ofereceram-me uma placa em registro da ocasião e ouvi lindas palavras dos jovens dirigentes da Química Medicinal da SBQ. Comentaram, brevemente, como deve ser neste tipo de homenagem, o que reconheceram das minhas contribuições à Química Medicinal Brasileira. durante os quase 35 anos que atuo nesta área.
Claro que foi uma sóbria homenagem que muito me emocionou, sobretudo pelo tom e valor das palavras proferidas. Aproveito para registrar aqui meus profundos e sinceros agradecimentos à Divisão de Química Medicinal da SBQ pela linda homenagem que ficará para sempre registrada em minha memória.
Obrigado pessoal!!
 
Para marcar este post e vinculá-lo àquela homenagem, coloco o caminho de acesso ao vídeo que Lidia M. Lima, minha Colega & esposa, dirigiu para um roteiro de sua autoria. Assistam-no.  

                                                                  70 anos do Eliezer
Obrigado por lerem e assistirem.

quinta-feira, 1 de junho de 2017

Novo fármaco deuterado


No último mês de abril, a agência regulatória norte-americana
(Federal Drug Administration; FDA) aprovou o primeiro fármaco deuterado nos EUA. Este fármaco, com indicação para o tratamento e controle da doença de Huntington, uma desordem do sistema nervoso central,que se caracteriza como um distúrbio cerebral hereditário, fortemente degenerativo, que resulta na perda progressiva do controle mental e motor do paciente. Os sintomas geralmente aparecem entre os 30 e 50 anos de idade e costumam agravar-se por um período de 10 a 25 anos, culminando com óbito do paciente. Considerando-se que as ligações C-D são mais fortes que C-H, acredita-se que a troca isotópica de H por D, resulte em melhor ajuste da biodisponibilidade do fármaco deuterado viz-à-viz o fármaco não-deuterado, atribuindo-lhe maior resistência ao metabolismo oxidativo hepático, que envolve isoformas do CYP450.

Este fármaco (SD-809) tem patente da Teva e denomina-se deutetrabenazina (AustedoR), representando a classe dos dimetoxitetraidroisoquinolina-d6 e originou-se de um fármaco genérico (e.g. tetrabenazina), representando, neste caso, uma inovação farmacêutica incremental.
   Diversas Big-Pharmainter-alia: Pfizer, BMS, Vertex, Celgene, estão desenvolvendo projetos que compreendem novas moléculas deuteradas, visando explorar melhorias no comportamento metabólico.
Se lembrarmo-nos que há não muitos anos atrás eram pouquíssimos (~2%) os fármacos contendo átomos de flúor e que atualmente atingem a marca de ca. 25%, podemos estar iniciando uma nova etapa da presença de elementos químicos “exóticos” na estrutura dos fármacos, que atualmente tem predominância de C, H, O, N, S, Cl e F.
Obrigado por lerem.

domingo, 14 de maio de 2017

Do produto natural ao fármaco, missão da Química Medicinal: o caso da epibatidina

     Iniciamos mais uma nova etapa da disciplina Tópicos em Química Medicinal no Programa de Pós-Graduação em Farmacologia e Química Medicinal do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade Federal do Rio de Janeiro, oferecendo-a neste primeiro semestre de 2017. Para introduzir as atualizações necessárias, adotamos novos exemplos de conceitos básicos da Química Medicinal, especialmente quanto às estratégias de modificação molecular. Neste semestre, optamos por utilizar vários produtos naturais, que se consagraram como fármacos, mesmo que empregados por outras vias que não a oral, como estruturas protótipos, para exemplificar o racional das modificações moleculares introduzidas para modular as propriedades farmacológicas. Empregamos a morfina, quinina, epibatidina, entre outros alcaloides, para ilustrar as modificações moleculares introduzidas que resultaram, em épocas distintas, nos hipno-analgésicos da classe dos 4-fenilpiperidinas (e.g. meperidina), nos derivados quinolínicos antimaláricos (e.g. mefloquina) e no composto ABT-594, respectivamente.
    Como sabemos, não raramente, estruturas originais podem esconder mecanismos farmacológicos inéditos, uteis para o controle de diversos quadros fisiopatológicos. A epibatidina, foi isolada por John W. Daly  e colaboradores, em 1974,  da glândula lateral de um sapo equatoriano (Epipedobates tricolor). Após árduos estudos sua estrutura química foi elucidada em 1992, evidenciando sua similaridade molecular com a nicotina, substrato natural dos receptores nAChR e mAChR. Inúmeras rotas sintéticas surgiram, confirmando de forma inequívoca sua estrutura química que representou o primeiro alcaloide piridínico clorado isolado.
    Este produto natural demonstrou potente propriedades analgésicas, superando largamente a potência da morfina. Este poderoso perfil analgésico, motivou vários estudos, especialmente nos laboratórios da Abbott, nos Estados Unidos, visando otimizar seletivamente seu perfil analgésico, que resultaram na tebaniclina (ABT-594), substância 200 vezes mais potente que a morfina. Esta estrutura química possui como principal peculiaridade, a presença de um heterocíclo de quatro membros, nitrogenado, azetidina, mimetizando o anel pirrolidínico presente na nicotina, substrato natural do nAChR, onde atua. A gênese da tebaniclina pode ser entendida pela análise da figura abaixo. A epibatidina foi objeto de duas “dissecações” moleculares. A primeira a, pela simplificação molecular do seu sistema azabiciclo[2.2.1]heptano, eliminando os metilenos cíclicos em azul na figura, o que originou o anel pirrolidínico (em vermelho) do composto ABT-291, que preserva o fragmento molecular cloro-piridina, mas sendo ainda muito semelhante estruturalmente à nicotina, não apresentou o perfil seletivo desejado. A segunda modificação molecular da epibatidina (b na figura), resultou da cisão da ligação C2-C3 do seu sistema biciclíco, criando uma unidade espaçadora de dois átomos. Um destes átomos de carbono foi isostericamente trocado por um átomo de oxigênio, resultando em um éter substituindo a posição 5 do anel piridínico-clorado do composto ABT-381. Os esforços de pesquisa, liderados por Halladay e colaboradores na Abbott, conduziram ao ABT-594, quando empregaram a estratégia de contração de anel, homólogo inferior, reduzindo o anel pirrolidínico (5 membros) para um ciclo azetidínico de quatro membros. Como curiosidade, ambos os enantiomêros deste composto mostraram-se ativos e equipotentes, atuando como agonista parcial dos receptores nACh, com potência da ordem de 0,04 nM, interagindo com este GPCR através das sub-unidades a4b2 e a3b4. Na etapa 2 dos estudos clínicos, observaram-se severos efeitos sobre o trato gastro-intestinal o que levou a Abbott a suspender seus estudos clínicos, abortando o desenvolvimento desta substância como analgésico para a dor neuropática, doença ainda sem tratamento eficaz.
 



Nesta data, desejo muitas alegrias às mães neste seu domingo.

Obrigado por lerem.