Os 20 Anos do LASSBio!

      O registro da história é sempre necessário para garantirmos a construção de uma memória fiel. Na verdade, estas palavras, além de rimarem, referem-se ao passado, ao que já vivemos, ao que já foi vivido. Entretanto, se sob esta ótica podem sugerir apenas lembranças, documenta-las representa o cumprimento e o exercício de cidadania, sobretudo quando dizem respeito a realizações coletivas, assegurando a fidelidade dos fatos, único compromisso que valida a memória, preservando a autenticidade da história registrada.
     Contar história não é registrá-la para memória, pois todos nós temos um pouco de “contadores de histórias” e sabemos, desde sempre, que não raramente a mesma história tem mais de uma única versão quando contada por mais de um “contador de história”. À medida que é contada, sucessivamente, alguns aspectos históricos se perdem e outros fictícios são incluídos ao relato, por várias motivações. Umas ingênuas, outras nem tanto! Entre muitas, pode-se “encurtá-la” para manter-se a atenção do(s) interlocutor(es) – geralmente é o caso quando é um mal “contador de histórias” - e nesta “simplificação” sacrifica-se a sua autenticidade,  omitindo passagens importantes, não perceptíveis ao mal “contador de história”, mas que o(s) “autor(es)” ou “escritor(es)” da história, enquanto seu personagem vivo, jamais sacrificaria ou omitiria. Estes poucos parágrafos foram escritos no intuito de registrar, mesmo que brevemente, a importância de se documentar história, criando sua memória! Mais ou menos isso, foi o que motivou a realização da comemoração dos 20 anos do LASSBio, num workshop que aconteceu nos dias 25 e 26 de setembro do corrente, nas dependências do Centro de Ciências da Saúde (CCS) da Universidade Federal do Rio de Janeiro.
     O primeiro passo foi montar um projeto APQ-1 para captar recursos para sua realização junto à FAPERJ. Tivemos o privilégio de sermos contemplados e aqui registramos nossos agradecimentos. Mas até aí, nada de mais! Entretanto, o projeto teria de conter a programação do evento e esta já não foi uma tarefa simples. O LASSBio, nestes 20 anos de atuação, teve inúmeras dissertações e teses concluídas, envolvendo mais de uma centena de ex-pós graduandos. Além do que, o LASSBio não existe a partir do dia 19 de abril de 1994, do nada, por decreto, vindo do “de repente”! Não foi criado de cima para baixo, mas a partir do compartilhamento do mesmo sonho entre muitos. Houve um período pré-LASSBio que o viabilizou, envolvendo vários ex-estudantes de pós-graduação que são co-autores desta história e não podem ser simplesmente “simplificados” pela cronologia, falseando seu registro. Por isso, a programação do workshop comemorativo incluiu-se as duas gerações do LASSBio, representantes daqueles que escreveram sua história antes e após o dia de sua criação. Mas não pensem que fazendo assim as coisas ficaram mais simples. Ao contrário, foi um verdadeiro sufoco fazer escolhas – que são sempre difíceis - que permitissem caber na programação, representantes de todos os personagens, de ambos os ciclos da história destes 20 lindos anos. Claro que não estiveram todos, fisicamente, entre os palestrantes convidados e os seus apresentadores, mas procurou-se assegurar uma mínima representação de todos! Agora, com as desculpas pelos esquecimentos eventuais, foi muito gratificante ter-se recebido, em praticamente todos os casos, os aceites imediatos aos convites feitos aos palestrantes e aos seus apresentadores. Incluiu-se entre eles ex-mestrandos, ex-doutorandos, ex-mestrandos & ex-doutorandos, ex-pósdoutores do LASSBio, em sua maioria, hoje, docentes universitários, mas não somente. Abrimos espaço para os amigos do LASSBio e homenageamos Química Medicinal, uma das principais disciplinas da atuação do LASSBio, além da farmacologia e da química computacional, premiando renomada cientista brasileira que atua na área, em outra Instituição superior de ensino e sem vínculo pregresso com o LASSBio. Agradeço à Professora Elizabeth Igne Ferreira, da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP, São Paulo, S.P., por nos ter dado o privilégio de sua presença. Definida a programação, organizou-se a logística, enviou-se os convites e realizou-se o workshop, que foi fantástico! Espero que todos os convidados tenham recebido seus convites. Mas registro que em alguns casos, felizmente poucos, não foi fácil obter seus endereços.  O workshop foi sensacional, não somente pelo alto nível científico das excelentes apresentações, mas também pelos emocionantes reencontros entre muitos dos participantes, em sua maioria ex-LASSBio e alguns dos nossos amigos, mais queridos. A todos e a todas, agradeço pela presença e participação: Muito Obrigado!



 

 

Visitem a página do LASSBio pois lá estão documentadas para nossa memória, registrada pelos co-autores autênticos da história, veridicamente documentada, a programação do workshop, suas apresentações, depoimentos registrados, prêmios e homenagens concedidas, além da comissão organizadora e de uma galeria de fotos para recordações. 

Acredito que esta leitura será mais atraente a aqueles que são co-autores de nossa história até aqui, e espero contar com a compreensão de todos os demais eventuais leitores desejando que não se tenham entediado por esta leitura.

Obrigado por lerem.

PS: Sem querer misturar assuntos, mas já misturando, aviso aos eventuais interessados que saiu a terceira edição do nosso livro QUÍMICA MEDICINAL: AS RAZÕES MOLECULARES DA AÇÃO DOS FÁRMACOS, pela editora Artmed. Volto a isso depois.

 

 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sobre estruturas privilegiadas e outros bichos!

Em 1988, Evans, trabalhando nos laboratórios de pesquisa da Merck Sharp & Dohme, em New Jersey, em projeto que visava a identificação de novos compostos não peptídicos, antagonistas do receptor de CCK-A, identifica derivados ativos da classe 3-alquilbenzodiazepínicos. Numa publicação descrevendo seus resultados ( J Med Chem 1988 31 2235–2246), introduz o termo estrutura privilegiada, considerando como tal, padrões moleculares presentes em substâncias com atividades biológicas diversas. Neste contexto, as estruturas privilegiadas, presentes em diferentes fármacos consagrados, com distintas indicações terapêuticas, representam subunidades estruturais farmacofóricas e drugables, ampliando seu emprego na busca por novos compostos candidatos a fármacos e explicando o então crescente número de citações de seu uso em Química Medicinal.

            Outro eminente pesquisador, também de laboratório industrial, Arthur A. Patchett, descobridor das estatinas, publica uma atualização do tema, em 2000 (Annual Reports in Medicinal Chemistry 2000 35 289-298). Em 2006, Costantino & Barlocco reúnem inúmeras aplicações deste conceito na identificação ou otimização de compostos protótipos de novos fármacos, de distintas classes (Curr Med Chem 2006 13 65-85). No ano seguinte, Duarte, Barreiro & Fraga descreveram , pela primeira vez a função N-acilidrazona (NAH), de caráter híbrido amida com imina, como uma estrutura privilegiada (Mini Rev Med Chem 2007 7 1108-19). Alguns artigos de revisão, posteriores (e.g. Curr Opin Chem Biol 2010 14 347–361), incluem as NAH como tal, podendo ser a primeira subunidade estrutural acíclica incluída nesta “privilegiada” classe de fragmentos moleculares. Desta forma, introduz-se a ideia de que as famosas estruturas privilegiadas representavam fragmentos moleculares farmacofóricos, diversos. O conceito evoluiu, em termos de aplicação, tendo sido útil na elaboração de quimiotecas, compostas por coleções de fragmentos moleculares diversos, que hibridizados ou combinados uns aos outros, ou não, serviram para a busca por novos hits/ligantes para alvos terapêuticos selecionados (e.g. GPCRs, enzimas/cinases), empregando-se técnicas de screening maciço robotizado (high-throughput screening, HTS) e virtual.

 Exemplos de estruturas privilegiadas

 

           Nestes 26 anos de existência, o conceito de estruturas privilegiadas foi  largamente utilizado e inspirou novos “apelidos” como o próprio termo citado acima, fragmento molecular ou molecular fragment, ou fragment-based, ou ainda: privileged scaffold, entre outros (e.g. , template, framework, moiety). Muitos autores tem empregado um ou outro termo, de forma bastante liberal na literatura de Química Medicinal contemporânea e vários livros[1] têm sido editados com as variações destas denominações.

Ao finalizar quero apenas comentar que há mais do que 26 anos, entendia-se como fragmento molecular, aquele que se  originava na espectrometria de massas de compostos orgânicos, fruto do processo de fragmentação, de importância no diagnóstico estrutural. Mas como os tempos mudam e evoluem (!!) pode se entender que alguns termos também, por exemplo: obrigado ficou sendo valeu; desculpa virou foi mal; um momento agora é rapidinho; até logo = fui. Neste cenário, fica a dúvida para com o formalismo científico, onde os termos certos não são certos termos! Sim ou não?

 

Obrigado por lerem.

     

---

[1] N. Brown, Ed., Scaffold Hopping in Medicinal Chemistry, Volume 58, Methods & Principles in Medicinal Chemistry, R Manhold, H Kubinyi, G Folkers, Eds., Wiley, 2013; E.R. Zartler & M.J. Shapiro, Fragment-based Drug Discovery, a Practical Aproach, Wiley, 2008



O Paradigma de Fischer-Ehrlich ou os fármacos e o prêmio Nobel

            Tenho andado meio “calado” por aqui. Mas apenas por aqui, pois para concluir a terceira edição de nosso livro “Química Medicinal: as Bases Moleculares da Ação dos Fármacos”, tenho lido mais do que nunca e não apenas suas provas finais, mas um pouco de muita coisa, científica ou não. Não sei se pode interessar, mas algumas dessas leituras recentes foram marcantes como a “Elegância do ouriço”, de Muriel Barbery e “O Professor” de Cristovão Tezza.

            Ao preparar algumas palestras que fiz recentemente, me ocorreram alguns fatos da história da origem de muitos fármacos, que ainda não tinham me chamado tanto a atenção, antes. Convenci-me que seria interessante abordar aqui a eventual relação entre a inovação terapêutica e o prêmio Nobel. Refletindo sobre esta eventualidade concluí que há intensa relação entre as inovações terapêuticas marcantes – aquelas realmente merecedoras deste adjetivo – e os ganhadores de muitos prêmios Nobel. Senão vejamos: são numerosos os cientistas ganhadores desta máxima homenagem, que construíram suas reputações em temas relacionados aos fármacos. Esta constatação pode parecer óbvia quando compreendemos que é impossível ter-se uma inovação terapêutica marcante, sem os estudos básicos, precisos e completos sobre os diversos aspectos complexos da doença, como o conhecimento das bases de sua fisiopatologia, por exemplo. Entretanto, muitos outros fatores além da questão da doença, são relevantes e, talvez, indispensáveis às inovações terapêuticas marcantes.

            Por exemplo, dos 555 prêmios Nobel concedidos até hoje, muitos da área da Química, foram agraciados por trabalhos que viabilizaram a descoberta/invenção de fármacos inovadores, seja na área da química orgânica propriamente dita ou da síntese orgânica, como Adolf O. R. Windaus (1928), Robert Robinson (1947), Linus Pauling (1954), Dorothy Hodgkin (1964), Robert B. Woodward (1965), Donald J. Cram, Jean-Marie Lehn e Charles J. Pedersen (1987), Elias J. Corey (1990), William S. Knowles, Ryōji Noyori e K. Barry Sharpless (2001), Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki (2010) ou da química computacional Martin Karplus, Michael Levitt e Arieh Warshel (2013). Vários destes eminentes cientistas associaram seus nomes às descobertas de fármacos de forma indireta, por inventarem metodologias sintéticas aplicáveis aos fármacos ou por realizarem a síntese de complexas moléculas bioativas, posteriormente relacionadas aos fármacos, ou ainda por elucidarem fenômenos ou criarem técnicas relevantes ao avanço do conhecimento científico, viabilizando o surgimento de inúmeras inovações terapêuticas. Na postagem anterior mencionei a importância de dois Nobelistas na construção do pensamento dos cientistas envolvidos em drug discovery ao longo de praticamente todo século passado. Refiro-me a Emil Fischer e Paul Ehrlich. O primeiro, químico orgânico que estudou os carboidratos, ganhou o mais importante laurel científico em 1902, enquanto que o segundo ganhou o prêmio Nobel de Medicina, em 1908. Ambos foram decisivos na construção do pensamento científico que levou à invenção de fármacos ao longo do século XX, o primeiro pelo conceito chave-fechadura, que antecipou o reconhecimento molecular dos fármacos pelos biorreceptores, enquanto que o segundo cunhou a teoria da “bala-mágica”, ou a ideia uma-doença-um-fármaco, responsável pela percepção da importância da seletividade dos fármacos pelos receptores. Este é o paradigma de Fischer-Ehrlich, que influenciou todo o pensamento da área durante o século XX. Vale repetir que não podemos esquecer que, praticamente, todos os fármacos que temos hoje no arsenal terapêutico contemporâneo, foram inventados/descobertos naquele século, sob a égide deste paradigma. Estes dois geniais Nobelistas nos ensinaram outra lição importante, que pode servir de epílogo desta postagem, em época de Copa do Mundo no Brasil, referente à interdisciplinaridade do complexo processo da inovação radical em fármacos e não é à toa que um foi premiado na área da Química e o outro na Medicina, assim como o farmacêutico Daniel Bovet, suíço naturalizado italiano, ganhou, em 1957, o Nobel de Medicina pelo trabalho realizado desde os tempos em que esteve no Instituto Pasteur trabalhando com Ernest Fourneau, o pai da Química Medicinal.

 

 

            Obrigado por lerem.

 

Sobre as tendências dos fármacos neste século!

 

            Nos últimos tempos tenho lido muita coisa, de química medicinal e outras. Afinal, aproveitar uma pausa de nada mais, nada menos do que sete (eu disse sete!!) dias de autênticas férias fora de época, me ajudou a decidir sobre o tema desta postagem.

           O século passado começa a se distanciar, embora ainda haja um pouco de “antigamente” no ar, quando percebemos que apenas catorze anos do novo século, decorreram até hoje. Várias tangentes podem dar a dimensão da época. Por exemplo, apenas 14% do novo século se passaram, adotando a referência do vigésimo, o que pode ser considerado “pouco tempo”. Por outro lado, se nos lembrarmos que este ano, em julho, completar-se-á um século do início da Primeira Guerra Mundial, parece bem distante, embora com a atual situação política no leste europeu, devemos compreender que nossa época tem marcas que devem nos levar a reflexões.

     Voltemos à Química Medicinal! No século passado conquistamos significativos avanços tecnológicos, em várias, distintas e numerosas áreas, incorporando estas novas tecnologias ao nosso cotidiano com sensível melhoria de nossa qualidade de vida. Diversos exemplos poderiam ser mencionados, mas vou me restringir aos medicamentos que são uma das mais importantes invenções do século XX. De fato, descobriram-se e inventaram-se, ao longo daquele século, praticamente todo o arsenal terapêutico contemporâneo. Algumas descobertas significativas são representadas pela penicilina, descoberta na Inglaterra, por Fleming em 1928 e o paclitaxel, descoberto em 1967, por Wall e Wani, nos Estados Unidos. A primeira substância se originou de fungos enquanto que a segunda, surgiu em plantas, evidenciando a importância dos produtos naturais nos primórdios dos medicamentos.

 



Estruturas do paclitaxel (à esquerda) e da penicilina-G (à direita)

 

     Invenções importantes surgiram naquele século, sendo as moléculas do propranolol e da cimetidina criadas por Black e colaboradores, em 1964 e 1975, respectivamente, na Inglaterra, exemplos marcantes. Ambos compostos, de indicações terapêuticas distintas, representaram inovações radicais de alto impacto que têm em comum a mesma base metodológica que, aliás, predominou ao longo de nove décadas do século XX. Foram frutos do pensamento da época que sugeria a necessidade de seletividade para determinado alvo-terapêutico, como atributo de segurança e de poucos efeitos adversos. Esta abordagem, explicada pelo paradigma de Fischer & Ehrlich, vigorou desde o início do século e orientou a invenção da maioria dos fármacos do século XX. Esta maneira de “pensar” os novos fármacos, à época, foi capaz de moldar a terapêutica ao longo do século de então e são inúmeros os exemplos de sucesso que tiveram fantásticas repercussões no tratamento e no controle de diversas doenças. Curiosamente, algumas patologias não lograram tratamento eficaz, à luz desta tendência, especialmente aquelas de causas multifatoriais, como câncer, diabetes tipo-2, Alzheimer e vários quadros inflamatórios crônicos como artrite reumatoide, entre outros.

 

 Na última década de 90, começou um novo paradigma do “pensar” a invenção de moléculas para uso terapêutico ou seja novos fármacos, que em oposição ao primeiro, vigente ao longo das outras décadas do século XX, proclama a vantagem de se terem fármacos de afinidade comparável a distintos alvos, relacionados à mesma patologia. O marco desta mudança deve-se à invenção do imatinibe, importante fármaco anticâncer, surgido em 2001, nos laboratórios da Ciba-Geigy, que ao fundir-se com a Sandoz resultou na atual Novartis, na Suiça. Sua patente de uso vencerá em janeiro de 2015, no principal mercado farmacêutico mundial, sendo que a empresa farmacêutica Novartis tem o monopólio patentário do uso de forma cristalina específica do mesilato do princípio ativo, até maio de 2019. Este fármaco provocou importante polêmica sobre a questão dos preços dos fármacos anticâncer, visto que em 2001, o custo anual do tratamento com imatinibe foi de US$ 30.000 por paciente, tendo atingido a bagatela de US$ 92.000, em 2012, o que rendeu à Novartis ca. US$ 5 bilhões. Talvez este possa ter sido um dos motivos para o grave contencioso sobre sua patente na Índia, surgido em 2005.

Capa da revista Time comemorando a invenção do imatinibe (Gleevec^R) e sua estrutura química.
 

            Após a virada do século começaram a surgir na literatura de química medicinal, inúmeros artigos tratando das vantagens terapêuticas dos fármacos multialvos, certamente inspirados pela compreensão da importância dos efeitos benéficos do imatinibe no tratamento da leucêmia mielóide crônica (CML), atuando como inibidor de tirosinas quinases, Bcr-Abl, principalmente, c-kit e PDGF-R (receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas), um dos primeiros exemplos de sucesso de fármacos multialvos, característica que deverá predominar nas principais inovações terapêuticas do século XXI, desenhando o perfil dos futuros fármacos. Será?

            Muito obrigado por lerem.