A evolução do processo de descoberta de fármacos (= drug discovery) – Parte 2

Na última postagem vimos alguns aspectos do processo de descoberta de fármacos ou drug discovery abordando a cronologia ilustrada abaixo:

AADD = desenho de fármacos baseado no análogo-ativo (analog-active drug design); HTS = rastreio de alto rendimento (high throughput screening); CombChem = química combinatória (combinatorial chemistry); GPCR = receptor acoplado à proteína-G (G-protein coupled receptor); LBDD = desenho de fármacos baseado no ligante (ligand-based drug design); desenho de fármacos baseado na estrutura (structure-based drug discovery); VS = virtual screening; FBDD = desenho de fármacos baseado em fragmentos moleculares (fragment-based drug design); X-DD, X = LB, SB, FB; h-b₂R = co-cristalização do receptor b₂-adrenérgico humano com agonista;

Figura 1

Nesta figura incluímos a sigla X-DD onde X = LB (ligand-based), SB (structure-based) e FB (fragment-based) e tratamos, ainda que brevemente, da importância dos biorreceptores acoplados à proteína-G (GPCR´s), à elucidação de suas estruturas tridimensionais (3D) no surgimento das estratégias de desenho molecular representadas pelas duas primeiras siglas: a partir do ligante (LBDD) e da estrutura do alvo (SBDD). Em termos cronológicos, estas denominações substituíram o que se denominava originalmente por abordagem fisiológica e desenho de análogos ativos (indicados na Figura 1 como active analogue-based drug discovery – AADD). Após a adoção desta terminologia LB/SBDD houve a popularização do emprego de coleções de compostos, e.g. quimiotecas, sejam naturais ou sintéticos, como fonte de diversidade química e inspiração molecular para a busca de novos compostos de interesse (hits) no reconhecimento molecular por alvos terapêuticos. Desta forma, as estratégias de identificação de novas pequenas moléculas, candidatas a fármacos, observaram inovações importantes. Atualmente o uso de quimiotecas, físicas ou virtuais, combinadas com técnicas de ancoragem molecular (docking), cada vez mais aprimoradas, são responsáveis pela descoberta de alguns importantes fármacos do nosso arsenal terapêutico contemporâneo.

Estas novas estratégias aprimoraram-se e conduziram a uma estratégia mais recente representada pelo uso de coleções de subunidades moleculares com propriedades farmacofóricas, i.e. fragmentos moleculares dando origem à sigla FBDD: fragment-based drug design. O desempenho elogiável de técnicas de difração de raios-X para a identificação de interações entre pequenas moléculas/fragmentos moleculares com sítios ortostéricos/alostéricos dos biorreceptores, pelo emprego de co-cristalizações em boas resoluções (< 2,5 IJ) incrementaram os avanços da estratégia FBDD.

A elucidação da estrutura 3D dos receptores b₂-adrenérgicos humanos, em 2007 [DOI], permitiu que poucos anos após (2011) a estrutura com o agonista natural e outros ligantes pudesse ter sido resolvida [DOI], o que exemplifica a importância do emprego destas técnicas cristalográficas na elucidação estrutural de biorreceptores.

Cabe observar que, na virada do século, surgiu o primeiro inibidor de tirosina-quinase (Tyr-K) - enzima que catalisa a fosforilação de proteínas através a transferência de um grupo fosforila de ATP para resíduos de tirosina – o imatinibe, indicado para o tratamento do câncer. Sua descoberta, se iniciou com o uso de uma quimioteca de arilanilinas, na Novartis, e validou as Tyr-K como alvos terapêuticos relevantes e uteis para o controle de certos tipos de câncer. O estudo das quinases também contribuíram para a compreensão da importância dos fatores conformacionais, capazes de regularem as interações proteínas-proteínas, esclarecendo a relevância da flexibilidade molecular nesta classe de alvos terapêuticos. A descoberta desta classe de enzimas deveu-se aos trabalhos de Edmond H. Fischer (Universidade de Washigton) e Edwin G. Krebs (Universidade de Illinois), laureados com o prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina de 1992.

A estratégia de desenho molecular de pequenas moléculas candidatas a fármacos, representado pelo FBDD, está ilustrada na Figura 2.

FBDD = desenho molecular a partir de fragmentos; H₂L = hit-to-ligand (hit-a-ligante); L₂L = ligand-to-lead (ligante-a-protótipo);

                         Figura 2

Seguindo-se a descrição da Figura 2, no sentido dos ponteiros do relógio, i.e. da esquerda para a direita, conforme indicado pela seta, observa-se que a estratégia FBDD, quando adotada, exige como critério relevante o uso de screening virtual ou real a partir de estruturas 3D de co-cristais dos fragmentos moleculares da quimioteca com o alvo, em resolução suficiente de forma a minimizar o risco do surgimento de resultados artificias. Além disso, a aplicação precoce de filtros que predigam as propriedades moleculares relevantes para futuro eventual uso oral (ADME; i.e solubilidade aquosa; Log P; área da superfície polar (PSA); adequação às regras de Lipinski ou Weber; incluindo potencial tóxico e estabilidade metabólica) são extremamente desejáveis assim como, numa etapa seguinte, o a identificação das diferentes contribuições farmacofóricas, através a síntese de série congênere de compostos análogos, capaz de esclarecer a relação entre a estrutura química e a atividade (SAR). Uma vez validada por prova de conceito a atividade, em modelo farmacológico fenotípico, pode-se ter um candidato a protótipo de novo fármaco.

Cuidem-se!

Obrigado por lerem.

A caminho da 26ª Escola de Verão de Química Farmacêutica Medicinal...

Um blog que trata de aspectos relativos à descoberta de fármacos, incluí em seu radar temático, como um dos seus focos principais, a Química Medicinal. Cumpre lembrar que duas são as disciplinas centrais do processo de drug discovery (DD), a Química Medicinal, propriamente dita, e a Farmacologia. Neste sentido, ao aproximar-se o término de mais uma década deste século do terceiro milênio, iniciando-se mais um ano bissexto, o de 2020, quando a Escola de Verão em Química Farmacêutica Medicinal (EVQFM) atingirá sua 26ª edição, cabe, neste blog, um “editorial” sobre as 25 edições iniciais que tivemos o privilégio de coordenar, de forma ininterrupta, até sua última edição, realizada em janeiro desta ano de 2019.

Pensando em vinte e cinco edições seguidas, ano após ano, não nos damos conta que se trata de um quarto de século, em tempo. Não me parece pouca coisa, termos cumprido meta de tamanha responsabilidade, no contexto da formação em Química Medicinal de jovens brasileiros de diversas regiões de nosso País.  Calculo que tenhamos tido ao longo destes 25 anos, em torno de 3000 inscritos, nas edições da EVQFM, até aqui. Me ocorreu que nas últimas edições tínhamos muitos inscritos mais jovens que a própria EVQFM! Esta constatação tem grande significado, pois reafirma o privilégio e ressalta a responsabilidade em sua realização, sempre promovida pelo Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio), hoje no Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).

Tendo ficado à frente da Coordenação Científica destas 25 edições anuais da EVQFM do LASSBio, entendi que era o momento de encerrar esta contribuição à Química Medicinal brasileira e passar o bastão, conforme já mencionei aqui. Na próxima 26ª edição, sua coordenação estará sob a responsabilidade do meu Colega e amigo, Professor Carlos Alberto M. Fraga, que alternará, anualmente, com a Professora Lídia Moreira Lima, a Coordenação das edições por muitos 25 anos seguintes.

     Nesta 26ª contribuirei com um curso-curto (5h), dedicado a uma das estratégias da Química Medicinal de desenho ou modificação molecular que mais gosto: o bioisosterismo! Estou trabalhando com afinco em sua preparação, há algum tempo já. Neste período de organização e seleção de exemplos, buscando os  mais completos e didáticos, sempre zelando pela máxima aderência ao tema, tenho tido a oportunidade de ler e reler, numerosos e variados artigos sobre o tema, rastreados nas principais revistas científicas de Química Medicinal (e.g. Journal of Medicinal Chemistry, European Journal of Medicinal Chemistry, Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, Bioorganic Medicinal Chemistry). Pude constatar, nestas leituras e releituras, que alguns dos exemplos clássicos que incluímos, nas primeiras revisões sobre o tema, feitas com a Professora Lídia M. Lima (LASSBio), em 2005, no Current Medicinal Chemistry e, mais recentemente, em 2017, em Comprehensive Medicinal Chemistry III, continuam sendo necessários mencionar, mesmo nas versões atualizadas do tema, como este próximo curso-curto da 26ª EVQFM, em 2020. Esta observação, faço para fundamentar minha constatação de que em 25 anos da EVQFM, a Química Medicinal, como esperado, evoluiu enormemente, podendo dizer-se que se afastou do tempo dos ensaios fenotípicos, quando descobriu-se fármacos decisivos de fantástico impacto terapêutico (e.g. propranolol), para o processo racional de desenho e descoberta de novos fármacos (e.g imatinibe). Nesta trajetória, a tarefa da Química Medicinal de inventar novos fármacos, incluiu inúmeros instrumentos tecnológicos, aprimorou técnicas multidisciplinares, tornando-as uteis ao planejamento racional de novos arcabouços moleculares originais, que resultaram em novos fármacos inovadores terapeuticamente.

Em 25 anos da EVQFM (1994-2019) foram autorizados pela agência regulatória norte-americana, Federal Drug Administration (FDA), 631 novas entidades químicas para uso terapêutico, entre 1994 e 2018, prevendo-se, segundo especialistas (A Mullard, Nature Rev Drug Discov. 2019, 18, 85) mais ou menos 35 novos fármacos em 2019, o que totalizará ca. 666 novos fármacos no período. Considero este argumento convincente para ilustrar o dinamismo da inovação em fármacos, e da Química Medicinal, mas o surgimento de inúmeros novos termos no seu vocabulário, desde a primeira edição da EVQFM, também o reforçará. Por exemplo, lá nas primeiras edições da EVQFM não se conhecia o princípio de “estruturas privilegiadas”, nem o de “scaffold hopping” (este último ainda insuficientemente definido), mas adotava-se o bioisosterismo como estratégia de desenho molecular. Isso não o faz ultrapassado, mas ao contrário realça sua importância histórica e no curso-curto da 26ª EVQFM que ministrarei, tentarei convencer os participantes que o escolherem de seus aspectos contemporâneos.  

          Obrigado por lerem.

As medalhas e os farmacos...

Nestes tempos de Jogos Olímpicos (JO´s) vive-se uma avalanche de competições, em alto nível, em diversas modalidades esportivas. Acaba-se misturando as emoções do atletismo com o handebol e assim por diante. Esta explosão de disputas visa, sempre, a busca das cobiçadas medalhas olímpicas, onde a dourada, claro, é o maior “sonho de consumo” de cada atleta. Assim que, a coisa das medalhas douradas me levou àquela do Prêmio Nobel, identicamente dourada... e como falamos de fármacos, por aqui, associei ambas coisas. Já disse muitas vezes por aí, que inúmeros Nobelistas premiados nas áreas da Medicina e da Química, tiveram suas premiações relacionadas, direta ou indiretamente aos fármacos. Esta constatação reforça fortemente a compreensão de que os fármacos são resultado dos esforços de pesquisa científica de natureza interdisciplinar. Portanto, dos 210 premiados em Medicina, onde se incluem cientistas de áreas diversas, inclusive básica, vários, desde o início da premiação, têm seus nomes associados a fármacos. Dentre os 171 pesquisadores premiados na área da Química, outros tantos, desde Emil Fischer (1902) como  Sir Robert Robinson, entre outros. Da mesma forma que a medalha olímpica, esta premiação dourada também é “sonho de consumo”, agora de muitos cientistas...!

Esta combinação de JO´s com Nobel me leva a concluir que existem algumas semelhanças, mantendo-se as proporções da comparação dentro do razoável, entre uns e outros medalhistas. De cara pode-se facilmente constatar que a faixa etária dos premiados é significativamente distinta..., o mesmo observa-se na distribuição dos premiados entre os gêneros.... e também pelas múltiplas premiações de um medalhista. Não temos como comparar, neste ponto! Em Ciência não temos nenhum Michael Phelps...., quando muito um bicampeonato, como Linus Pauling, por exemplo.

Como o Premio Nobel é um reconhecimento da excelência de uma carreira científica - no caso destas premiações que estamos considerando aqui - e muitos se relacionam aos fármacos, me ocorreu de pensar quais seriam estes, dignos merecedores de honraria comparável. Algo do tipo: “Nobel Molecular”, para os mais importantes fármacos... Quais poderiam ou mereceriam ser incluídos? Critérios? Impacto terapêutico na Saúde, claro! Este poderia ser um dos principais critérios, pelo menos para nós da Academia. Duvido que possa ser um critério unânime, mas como já disse o poeta, a unanimidade é burra! Claro que a Big-Pharma indicaria a atorvastatina, maior best-seller da indústria farmacêutica de todos os tempos com vendas superiores a US$ 150 bilhões durante o tempo de monopólio patentário!

Pois bem, enquanto escrevo estas linhas, o locutor televisivo convoca para mais uma super-emissão esportiva destes JO´s “à la CaRioca”, como disse o outro. Claro que o AAS entra na minha lista dos fármacos nobelistas, assim como a penicilina, cimetidina, propranolol, sinvastatina e imatinibe, entre outros.

          Obrigado por lerem.

Sobre as tendências dos fármacos neste século!

 

            Nos últimos tempos tenho lido muita coisa, de química medicinal e outras. Afinal, aproveitar uma pausa de nada mais, nada menos do que sete (eu disse sete!!) dias de autênticas férias fora de época, me ajudou a decidir sobre o tema desta postagem.

           O século passado começa a se distanciar, embora ainda haja um pouco de “antigamente” no ar, quando percebemos que apenas catorze anos do novo século, decorreram até hoje. Várias tangentes podem dar a dimensão da época. Por exemplo, apenas 14% do novo século se passaram, adotando a referência do vigésimo, o que pode ser considerado “pouco tempo”. Por outro lado, se nos lembrarmos que este ano, em julho, completar-se-á um século do início da Primeira Guerra Mundial, parece bem distante, embora com a atual situação política no leste europeu, devemos compreender que nossa época tem marcas que devem nos levar a reflexões.

     Voltemos à Química Medicinal! No século passado conquistamos significativos avanços tecnológicos, em várias, distintas e numerosas áreas, incorporando estas novas tecnologias ao nosso cotidiano com sensível melhoria de nossa qualidade de vida. Diversos exemplos poderiam ser mencionados, mas vou me restringir aos medicamentos que são uma das mais importantes invenções do século XX. De fato, descobriram-se e inventaram-se, ao longo daquele século, praticamente todo o arsenal terapêutico contemporâneo. Algumas descobertas significativas são representadas pela penicilina, descoberta na Inglaterra, por Fleming em 1928 e o paclitaxel, descoberto em 1967, por Wall e Wani, nos Estados Unidos. A primeira substância se originou de fungos enquanto que a segunda, surgiu em plantas, evidenciando a importância dos produtos naturais nos primórdios dos medicamentos.

 



Estruturas do paclitaxel (à esquerda) e da penicilina-G (à direita)

 

     Invenções importantes surgiram naquele século, sendo as moléculas do propranolol e da cimetidina criadas por Black e colaboradores, em 1964 e 1975, respectivamente, na Inglaterra, exemplos marcantes. Ambos compostos, de indicações terapêuticas distintas, representaram inovações radicais de alto impacto que têm em comum a mesma base metodológica que, aliás, predominou ao longo de nove décadas do século XX. Foram frutos do pensamento da época que sugeria a necessidade de seletividade para determinado alvo-terapêutico, como atributo de segurança e de poucos efeitos adversos. Esta abordagem, explicada pelo paradigma de Fischer & Ehrlich, vigorou desde o início do século e orientou a invenção da maioria dos fármacos do século XX. Esta maneira de “pensar” os novos fármacos, à época, foi capaz de moldar a terapêutica ao longo do século de então e são inúmeros os exemplos de sucesso que tiveram fantásticas repercussões no tratamento e no controle de diversas doenças. Curiosamente, algumas patologias não lograram tratamento eficaz, à luz desta tendência, especialmente aquelas de causas multifatoriais, como câncer, diabetes tipo-2, Alzheimer e vários quadros inflamatórios crônicos como artrite reumatoide, entre outros.

 

 Na última década de 90, começou um novo paradigma do “pensar” a invenção de moléculas para uso terapêutico ou seja novos fármacos, que em oposição ao primeiro, vigente ao longo das outras décadas do século XX, proclama a vantagem de se terem fármacos de afinidade comparável a distintos alvos, relacionados à mesma patologia. O marco desta mudança deve-se à invenção do imatinibe, importante fármaco anticâncer, surgido em 2001, nos laboratórios da Ciba-Geigy, que ao fundir-se com a Sandoz resultou na atual Novartis, na Suiça. Sua patente de uso vencerá em janeiro de 2015, no principal mercado farmacêutico mundial, sendo que a empresa farmacêutica Novartis tem o monopólio patentário do uso de forma cristalina específica do mesilato do princípio ativo, até maio de 2019. Este fármaco provocou importante polêmica sobre a questão dos preços dos fármacos anticâncer, visto que em 2001, o custo anual do tratamento com imatinibe foi de US$ 30.000 por paciente, tendo atingido a bagatela de US$ 92.000, em 2012, o que rendeu à Novartis ca. US$ 5 bilhões. Talvez este possa ter sido um dos motivos para o grave contencioso sobre sua patente na Índia, surgido em 2005.

Capa da revista Time comemorando a invenção do imatinibe (Gleevec^R) e sua estrutura química.
 

            Após a virada do século começaram a surgir na literatura de química medicinal, inúmeros artigos tratando das vantagens terapêuticas dos fármacos multialvos, certamente inspirados pela compreensão da importância dos efeitos benéficos do imatinibe no tratamento da leucêmia mielóide crônica (CML), atuando como inibidor de tirosinas quinases, Bcr-Abl, principalmente, c-kit e PDGF-R (receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas), um dos primeiros exemplos de sucesso de fármacos multialvos, característica que deverá predominar nas principais inovações terapêuticas do século XXI, desenhando o perfil dos futuros fármacos. Será?

            Muito obrigado por lerem.


Como quantificar uma inovação terapêutica?

Às vezes é muito bom revermos o que já lemos. Dependendo da motivação que o fazemos, podemos ter boas e proveitosas surpresas. Vou contar uma destas, que me ocorreu recentemente, motivado pela redação de nova edição (3ª) de meu livro, em co-autoria com o Professor Carlos A. M. Fraga, meu Colega do LASSBio^R, UFRJ.

  Antes devo comentar alguns pontos sobre a redação de uma nova edição de um livro científico com objetivos definidos, que possam combinar motivação à leitura com atualidade e, ao mesmo tempo, ser cientificamente rigoroso sem se tornar enfadonho. Acreditem. Esta não é uma tarefa fácil, nem simples. Explico! Os desafios de uma nova edição são distintos da primeira. As decisões de conteúdo são mais simples de serem tomadas naquela, pois existem tópicos clássicos da disciplina, em que se situa a obra, que não podem faltar. O desafio compreende incluir-se na primeira edição – aliás, nunca se sabe se é a primeira, até que venha a segunda! – aspectos originais que justifiquem a obra (senão será apenas “mais uma”). Haja criatividade! Numa segunda edição, cumpre ao(s) autor(es) dedicar-se mais pela atualização da obra, completando-a face ao estado da arte. Não é muito complicado decidir o que se deve incluir, mas, ao contrário, é imperioso determinar o que se deve retirar, poupando-se valioso espaço para novo conteúdo. Todos concordarão comigo quando disser que em sua esmagadora maioria os livros científicos de sucesso, têm em suas mais novas edições, sempre, “algumas gramas” a mais do que as edições iniciais, não? Vou usar este argumento para justificar o que afirmei sobre a dificuldade de se retirarem algo eventualmente mais supérfluo, presente numa edição anterior. Para que não haja sacrifício de conteúdo, acredito que basta incluir uma citação bibliográfica adequada referente ao tópico excluído. Mas concordo, ainda assim não é fácil.

Mas então? E os fármacos? Afinal esta é a temática deste blog. Como se trata de um livro de Química Medicinal, disciplina que se dedica aos fármacos, penso estar coerente. E aí chego ao ponto que queria chegar! Vejam bem, a inclusão de novos capítulos para a terceira edição do livro foi definida. Assim as lacunas anteriores ficarão menores e o conteúdo poderá estar mais atual. Afinal, todos os dias nascem novos fármacos e alguns são fantasticamente inovadores. Esta afirmativa, aparentemente simples, deixa de sê-la quando indagamos se os critérios adotados para determinar uma inovação “fantástica”, estão adequados e suficientes. Temos de procurar excluir os aspectos mercadológicos que caracterizam um fármaco classificado como blockbuster, até porque só se detecta com algum tempo de uso clínico. A questão é definir os critérios para determinar ou prever uma inovação fantástica, antes dela vir a ser um blockbuster. Até porque os especialistas afirmam que “a Big Pharma superou a síndrome do blockbuster...!” Então, talvez por isso fui ler alguns antigos artigos, e outros novos também, tratando  sobre a inovação radical em fármacos. Ao lê-los percebi novos ângulos não considerados em leituras anteriores. Não significa que estas leituras anteriores tenham sido menos cuidadosas ou mais superficiais. Não é isso! A questão em meu ponto de vista é a motivação. Uma coisa é ler para aprendermos, outra é ler para se obter respostas. Muda tudo! Mas observei que os exemplos marcantes que sempre considerei como autênticas inovações fantásticas são também aqueles de vários outros pesquisadores e também de clínicos especialistas. É o caso do propranolol, da cimetidina, do captopril, do celecoxibe, do indinavir, da sinvastatina e, mais recentemente, do imatinibe. Estes são de fato inovações fantásticas! Agora nos falta definir entre os fármacos lançados recentemente aqueles que podemos considerar assim. Esta missão não é tão simples e como temos tratado nas últimas postagens de vários novos fármacos elegeremos, como inovações “destacadas”, cabíveis de futuro rótulo de fantásticos, aqueles que atuam através de mecanismos farmacológicos de ação novos. Este será um bom critério, talvez, excluindo-se os fármacos me-too´s.

 

Obrigado por lerem!

 

 

 

 

 

 

 

Mais história de inovação terapêutica recente: fumarato de dimetila (FDM, TecfideraR)

    

     Nesta vigésima-primeira postagem, vou apresentar-lhes a substância que corresponde a estrutura química acima. Trata-se do fumarato de dimetila (FDM), medicamento aprovado agora em 27 de março de 2013, pela agência reguladora norte-americana Food and Drug Administration (FDA), para o tratamento de adultos com esclerose múltipla (EM) reincidente.

     Devo dizer que minha primeira reação ao ver a estrutura foi de surpresa ou espanto! Por quê? Pela natureza da estrutura e a simplicidade da molécula! Esta estrutura química é de uma simplicidade fantástica, ridicularizando estruturas de outros fármacos importantes terapeuticamente e mercadologicamente, como o placlitaxel (TaxolR), a atorvastatina (LipitorR) e o imatinibe (GleevecR), para citar apenas estes, todos já comentados aqui, anteriormente.

     Alguns especialistas, envolvidos com o desenho de moléculas de novos fármacos, consideram que estas moléculas devam ter características críticas especialmente relacionadas às propriedades físico-químicas que, obviamente, são determinadas por seus fatores estruturais para poderem, eventualmente, virem a ser novos fármacos. Desde Lipinsky, inúmeras regras de diversas naturezas, foram estabelecidas e definidas como cruciais para que uma molécula, se respeitosa, pudesse almejar a vir a ser um fármaco! Foi assim que entramos na “Era das Regras” na Química Medicinal! Hajam regras! A “Regra dos 5”, foi a do início, também conhecida como regra de Lipinsky e tornou-se uma regra inviolável para toda molécula que se pretendesse ser um novo fármaco. Algo do tipo: ter no mínimo cinco sítios aceptores de ligações-H; de cinco a dez sítios doadores de ligações-H (múltiplo de cinco); não mais do que cinco anéis (nada a ver com Harry Potter...!); menos de 500 unidades de massa atômica de peso molecular..., mas isso é outro papo! Entretanto, apenas por estes pontos mencionados da “Regra dos 5”, vê-se que o FDM não foi respeitoso e saiu da bancada do laboratório e tomou lugar na prateleira da farmácia, a despeito de sua estrutura química bastante simples de uma molécula desrespeitosa! Foram tantas as regras e as equações que se afundaram a criatividade e a capacidade de se inventarem moléculas “obedientes” que seguissem as regras e, portanto, virassem fármacos! Não somente fármacos, mas se possível fármacos de sucesso. Não de sucesso terapêutico, apenas, mas autênticos futuros blockbusters que a indústria farmacêutica tanto busca, no momento, embora não confesse! Entretanto, se esqueceram de combinar com elas! Com as moléculas! Estas, por sua vez, como não são bobas e não estão nem aí prá estas regras todas, nem prá Lipinsky nenhum, nem tomaram conhecimento do destino previamente estabelecido e anunciado, de virem a ser novos fármacos de sucesso e eis que, neste contexto, assim como prá bagunçar o coreto, surge o fumarato de dimetila (FDM)! Acho desafiador aplicar quaisquer das ditas regras e identificar propriedades “farmacoloides” (não consegui melhor termo para “drugable”...., embora não goste muito deste pois lembra-me o Debi & Loide!) na molécula desta substância, que já frequentava os diferentes balões de várias ilustres bancadas, em diversos laboratórios, famosos ou não, de química orgânica, mundo afora e que por sua natureza estrutural de um éster alfa,beta-insaturado que se preza, de fórmula C6H8O4 - mais singela, diga-se de passagem, que o ácido acetilsalicílico (AAS) - é um excelente aceptor de Michael. Como tal sofre reações de adição nucleofílica, inclusive com glutationa (GSH) da biofase, produzindo adutos estáveis! Além disso, inúmeras reações de Diels-Alder envolvem o FDM que é um ótimo dienófilo, face à reatividade de seu sistema vinilidênico de configuração trans, duplamente ativado pelas carboxilas, produzindo estereoespecificamente esqueletos cíclicos de carbono, bem mais complexos, como o norborneno, quando condensado com dienos como o ciclopentadieno. Além do que, sendo um éster duplo, sofre hidrólise química e enzimática, total ou parcial, sendo substrato para esterases, que produzem in vivo o fumarato monometílico, substância que também apresenta propriedades imunomoduladoras e antioxidantes, embora inferiores ao FDM. Interessante assinalar que o FDM é capaz de provocar reações alérgicas na pele de algumas pessoas, pelo simples contato, tendo sido por isso banido da formulação de diversos produtos caseiros na Europa. Entretanto, em 21 de março deste ano, a agência europeia EMA, também aprovou o uso oral do DMF para o tratamento da EM.

     A utilização terapêutica de ésteres do ácido fumárico (EAF), inclusive do FDM, foi descrita pela primeira vez, em 1959, pelo químico alemão W. Schweckendiek, que descreveu melhoras em sua psoríase pelo tratamento com FDM.

     Fármacos para doenças consideradas raras têm tratamento diferenciado em agências regulatórias como o FDA, tendo trâmite acelerado em sua apreciação. Assim que no mês passado, como dito no início, foi aprovado pelo FDA o TecfideraR ou seja cápsulas orais de FDM, comercializadas pela Biogen Idec, empresa de biotecnologia norte-americana, para uso em quadros de EM reincidente.

     Interessante assinalar que o custo anual previsto pela empresa para o tratamento da EM com este novo fármaco será de ca. US$ 54.900,00, ou de US$ 4.575,00/mês ou R$ 9200,00/mês, valores próximos dos US$ 60.000,00/ano (=R$ 120.000,00) que custa o tratamento com GilenyaR (fingolimode da Novartis), um fármaco imunoregulador ou dos US$ 51.000,00 (=R$ 102.000,00) anuais para o tratamento da EM com o AubagioR (teriflunomida, metabólito ativo da leflunamida, Sanofi), também um fármaco imunoregulador que atua sobre a dihidroorotato desidrogenase. Também é bastante interessante observar que o FDM comprado de fornecedores químicos chega a custar ca. US$ 56,20 ou R$ 112,40 por kilograma! Uma rápida visão destes valores indica que o preço do tratamento da EM com TecfideraR, com cápsulas de 240 mg cada, não pode ter sido determinado pelos custos de produção, visto o preço da matéria-prima que por kilograma pode render ca. 4000 cápsulas! Talvez seja, este exemplo, um dos mais valiosos de como se agrega valia ao transformar-se um fármaco em medicamento, dando razão às empresas farmoquímicas quando se classificam como “primos pobres” da cadeia de inovação em fármacos e medicamentos. Inovar em fármacos dá grana! E como dá! E olha que o FDM tem apenas seis átomos de carbono... nada mais! Pode?!

Obrigado por ler!

A Inovação em Fármacos: Novos Fármacos lançados em 2012

 

Preâmbulo

          Tenho lido aqui e ali, em diversos periódicos científicos, renomados e prestigiosos, artigos de diferentes autores, de diferentes especialidades, atuantes na academia e também nas empresas farmacêuticas que inventam fármacos, sobre a grave situação vivida pelas empresas no que tange à sua capacidade de inovação farmacêutica.^[1]  Afirmam uns e outros que a despeito do crescente custo que a atividade de pesquisa, desenvolvimento e inovação, tem observado na indústria, atribuindo-se ca. 10-12% do faturamento total o montante de investimentos nesta atividade, não tem havido contrapartida adequada da indústria em termos da capacidade inovadora, quando medida pelo número decrescente de novos fármacos lançados anualmente, na última década especialmente.^[1] Esta situação, inversamente proporcional ao aumento do investimento feito nesta atividade, tem suscitado inúmeras explicações e várias razões possíveis. Depois de ler uma enorme quantidade de explicações sobre este fenômeno,^[1] que demonstra uma possível e severa crise de criatividade ou competência no setor farmacêutico mundial, passei a monitorar o site da agência regulatória norte-americana,  Food and Drug Administration (FDA) para detectar o número de novos fármacos lançados ao longo de 2012, as classes terapêuticas a que pertencem, o nível de inovação radical que representam, a partir do alvo em que atuam e o mecanismo molecular de ação. Esta análise indicou que, em 2012, foram 39 novos fármacos introduzidos no principal mercado farmacêutico mundial, superando o número de novas entidades químicas introduzidas no ano anterior.^[2]Este aumento no número de novos fármacos lançados em 2012, pode sugerir uma possível recuperação na capacidade inovadora das grandes empresas farmacêuticas. Nesta postagem, descrevo alguns novos fármacos que surgiram no mercado em 2012, selecionados dentre aqueles mais inovadores do período.

        Apixaban (Eliquis^R)

         Apixaban (International Nonproprietary Name; INN) é um anticoagulante, para a prevenção de tromboembolismo venoso e tratamento e prevenção desta doença. Atua como antagonista direto do fator Xa e foi aprovado na Europa desde maio de 2012 e pelo FDA em dezembro do mesmo ano com a indicação de reduzir o risco de coágulos sanguíneos em AVCe embolia sistêmica, em pacientes com fibrilação atrial não provocada por problema na válvula cardíaca.  Este fármaco foi desenvolvido numa joint venture da Pfizer e da Bristol-Myers Squibb, ambas empresas norte-americanas.

          O apixaban (1) tem um padrão molecular inovador, pertencente à classe dos derivados di- hidropirazolo[5,4-c]piridina-3-carboxamida, diferenciando-se de um outro antagonista do fator Xa, anteriormente descrito, o rivaroxabano (2; BAY 59-7939; Xarelto^R) comercializado pela Janssen Pharmaceutica e pertencente à classe dos compostos oxazolidinodiônicos.

Juxtapid (Lomitapide^R)

          Em 21 de dezembro de 2012, o FDA (Food and Drug Administration) dos  EUA aprovou juxtapid (3) com a indicação de ser um fármaco antilipêmico capaz de reduzir a lipoproteína de baixa densidade (LDL), colesterol total, apolipoproteína B e não-lipoproteína de alta densidade (não-HDL), em pacientes com homozigose hipercolesterolemia familiar (HFHo). HFHo é uma condição hereditária rara, que faz com que o organismo se torne incapaz de remover o colesterol LDL, muitas vezes chamado de colesterol "ruim", fazendo com que atinja níveis anormalmente elevados deste tipo de colesterol circulante, aumentando o risco de acidentes cardiovasculares.

          Nos Estados Unidos, HFHo afeta cerca de um milhão de indivíduos que têm severamente reduzido a expectativa de vida, sendo que alguns especialistas atribuem o limite máximo de 30 anos de vida. Este fármaco que representa uma inovação terapêutica face à única indicação que tem, sendo recomendado para uso em combinação com dieta de baixo teor de gordura e redução de lípidos. O mecanismo de ação previne a formação das partículas lipídicas que dão origem a LDL. Alguns efeitos adversos identificados referem-se a diarréia, náuseas, vômitos e dor abdominal. O juxtapid é comercializado pela Cambridge, Massachusetts Co e foi desenvolvido pela Aegerion Pharmaceuticals Inc.

Ponatinibe (Iclusig^R)

          Ponatinibe (4, Iclusig, AP24534) é um fármaco aprovado pelo FDA em dezembro de 2012, pertencente a classe dos derivados imidazo[1,2-b]piridazina, indicado para o tratamento oral da leucemia mielóide crônica (LMC) e leucemia linfoblástica aguda (LLA). É um inibidor multi-alvo de tirosina-quinase (TK). Algumas formas de LMC estão relacionadas a mutação em T315I e se tornam resistentes às terapias atuais realizadas com outros inibidores de TK, como o imatinibe.^[3] O ponatinibe foi aprovado para uso por pacientes com LMC resistentes ou intolerantes a outros tratamentos, baseado nos resultados de ensaio clínico de fase II. O alvo principal para ponatinibe é o controle da proteína BCR-ABL, uma tirosina-quinase anormal envolvida na LMC e LLA que caracterizam-se por uma produção excessiva e desregulada de células brancas sanguíneas pela medula óssea devido a uma alteração genética que a produz.^[4] Esta proteína é detectada em 95% dos pacientes com LMC que têm sido tratados com o nilotinibe e/ou dasatinibe^[4] e também podem se tornarem resistentes.

Tofacitinibe (Xeljanz^R)

            Tofacitinibe (5, Xeljanz^R, CP-690550), também denominado tasocitinibe  é um fármaco desenvolvido pela Pfizer de estrutura química extremamente simples, para o tratamento da artrite reumatóide (AR), psoríase, doença inflamatória do intestino e outras doenças inflamatórias crônicas degenerativas de fundo imunológico. Tem sido recomendado também na prevenção da rejeição de órgãos transplantados devido as suas propriedades imunomoduladoras.           

Em novembro de 2012, o FDA dos EUA o aprovou para o tratamento da artrite reumatóide, sendo o primeiro inibidor da quinase Janus 3 (JAK3), o que representa um novo mecanismo farmacológico de ação e portanto uma autêntica inovação terapêutica. Atuando ao nível desta quinase, interfere com a via de sinalização de JAK-STAT, responsável pela sinalização da informação extracelular para dentrodo núcleo da célula, afetando a transcrição do ADN .

            Recentemente, foi demonstrado em modelo murino de artrite que o  tofacitinibepropiciou sensíveis melhoras no quadro artrítico impedindo a produção de mediadores inflamatórios e suprimindo STAT1 notecido articular. Esta eficácia neste modelo de doença, está relacionada com a inibição de duas vias de sinalização, a saber JAK1 e 3, o que sugere a este fármaco um perfil de ação dual que pode ter efeitos terapêuticos altamente benéficos no trtatamento da AR.

            Obrigado por lerem!

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[1] Mullard A., 2010 FDA drug approvals, Nature Rev. Drug Discov. 2011, 10, 82; Swinney, D.; Anthony, J. How were new medicines discovered? Nature Rev. Drug Discov. 2011, 10, 507; Scannell, J. W. et al., Diagnosing the decline in pharmaceutical R&D efficiency, Nature Rev. Drug Discov. 2012, 11, 191; Pammolli, F. et al., The productivity crisis in pharmaceutical R&D, Nature Rev. Drug Discov. 2011, 10, 428; Paul, S. M. et al. How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry’s grand challenge, Nature Rev. Drug Discov. 2010, 9, 203; Hughes, B. Harnessing open innovation, Nature Rev. Drug Discov. 2009, 8, 344; Munos, B. Lessons for 60 years of pharmaceutical innovation, Nature Rev. Drug Discov. 2009, 8, 959.

[2] Para ler sobre algumas inovações terapêuticas recentes veja a postagem de sexta-feira, 31 de agosto de 2012.

[3] Huang, WS; Metcalf, CA; Sundaramoorthi, R; Wang, Y; Zou, D; Thomas, RM; Zhu, X; Cai, L. et al.,Discovery of 3-2-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)ethynyl-4-methyl-N-{4-(4-methylpiperazin-1-yl)methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide (AP24534), a potent, orally active pan-inhibitor of breakpoint cluster region-abelson (BCR-ABL) kinase including the T315I gatekeeper mutant". J. Med. Chem. 2010, 53, 4701. [doi:10.1021/jm100395q]

[4] Para ler sobre os tinibes no tratamento do câncer veja a postagem de terça-feira, 5 de junho de 2012.

Linha do Tempo da Química Medicinal: assim nascem os fármacos (Parte XIV)

Entramos na décima quarta parte da Linha do Tempo da Química Medicinal e atingimos nesta descrição cronológica, o século atual. A figura abaixo ilustra os fármacos que elegemos para exemplificar estas descobertas/invenções nesta primeira década deste novo século XXI, ano a ano, a partir de 2001. 

            O critério adotado para a seleção destes exemplos anuais de inovações farmacêuticas recentes fundamentou-se na leitura cuidadosa da seção Market to Market do Annual Reports of Medicinal Chemistry, publicado pela Divisão de Química Medicinal da American Chemical Society, da qual o autor é membro, onde são descritos os novos fármacos e biofármacos, de todas as classes terapêuticas, aprovados pelo Food and Drug Administration (FDA), agência regulatória dos EUA. Foram selecionados, a cada ano do período indicado, os fármacos que consideramos verdadeiramente inovadores, seja por representarem um novo mecanismo farmacológico de ação para o tratamento de patologias que já dispomos de medicamentos, ou pelas características estruturais originais ou, ainda, ambos, além daqueles que poderiam ser considerados medicamentos órfãos. Evidentemente que fosse o autor outra pessoa, as escolhas variariam um pouco. Os números em negrito na Figura, indicam o total de fármacos descritos em cada volume do Annual Reports of Medicinal Chemistry na seção Market to Market.

 

Os onze fármacos selecionados (Figura acima) têm indicações terapêuticas variadas, indo do tratamento do câncer (3) à dor neuropática, passando pelo sistema nervoso central (2) e cardiovascular (2), além de indicações para controle da diabetes, esclerose múltipla e tratamento da AIDS. Destes apenas um não foi lançado no mercado no ano indicado, mas foi incluído pela nova indicação terapêutica autorizada pelo FDA, no ano em que sua patente vencia no mercado norte-americano, o maior do mundo. Trata-se da risperidona (Risperdal^R) que foi desenvolvido pela Janssen, em 1993, para tratamento da esquizofrenia e por atuar sobre receptores dopaminérgicos e serotoninérgicos acabou sendo classificado como um fármaco antipsicótico atípico. No ano indicado na Figura, 2003, a risperidona teve ampliada sua indicação terapêutica para o controle da desordem bipolar e do altísmo, doenças sem muitos recursos terapêuticos. O impacto destas novas indicações, nos motivaram a incluí-la nesta parte desta Linha do Tempo da Química Medicinal, ilustrando uma situação menos comum da inovação farmacêutica. A risperidona e o aripripazola (Abilify^R), lançado em 2002, pela Bristol-Myers Squibb para tratamento de psicoses severas, representEsta am os dois fármacos neuroativos da Figura e têm em comum o perfil de ação multialvos. O primeiro fármaco da Figura, lançado em 2001, imatinibe (Glevec^R), lançado pela Novartis como o primeiro anti-câncer atuando por um novo mecanismo de ação, ao nível da tirosina-quinases (TK’s) foi objeto da discussão da Parte XII desta  Linha do Tempo da Química Medicinal, onde se encontra também o erlotinibe (Tarceva^R), lançado em 2004 pela Genetech e OSI Pharmaceuticals. Este inibidor de TK atua sobre os receptores do fator de crescimento da epiderme (EGFR) e ao nível da JK2 e tem tido indicação principal o tratamento do câncer de pulmão e do pâncreas. O erlotinibe tem em sua estrutura, além do padrão farmacofórico da classe, representado pela subunidade diarilamina, a presença de uma função relativamente pouco comum em fármacos, um alcino verdadeiro que está presente neste composto com natureza benzílica. Incluímos na Figura o ziconotido (Prialt^R), lançado em 2005, como um exemplo de um fármaco peptídico de origem marinha que têm como indicação o tratamento da dor neuropática, representando por estas razões importante inovação terapêutica. Devido à sua natureza peptídica é administrado por via intratecal. Os fármacos representantes dos anos 2006-2011, cujas estruturas estão ilustradas na Figura abaixo, e.g. vorinostat (Zolynza^R), maraviroc (Selzentry^R), rivaroxabano (Xarelto^R), saxaglipina (Onglyza^R), dabigatrano (Pradaxa^R) e fingolimod (Gilenya^R), representam autênticas inovações terapêuticas por atuarem através de mecanismos farmacológicos originais ou recentemente descobertos. A história de alguns serão discutidas nas partes subsequentes desta Linha do Tempo da Química Medicinal.

 

Obrigado por ler.

 

Linha do Tempo da Química Medicinal: assim nascem os fármacos - Parte XII: Os tinibes

      Entramos na décima segunda parte desta Linha do Tempo da Química Medicinal e chegamos ao final do século XX, quando a quimioterapia do câncer ganhou importantes fármacos, representados pelos inibidores de tirosina-quinases (TK´s) que representam, quiça, a última inovação terapêutica do século. São destes fármacos que vamos tratar nesta ocasião.

      A quimioterapia do câncer teve nos alcaloides bis-indólicos da Vinca (Catharanthus roseus (L.) G. Don.), vincristina (VCR) e vimblastina (VCB), um dos seus primeiros recursos. Estes fármacos, de origem natural, com propriedades antimitóticas, datam da década de 50 do século passado e foram objeto de estudos de diversos grupos de pesquisa, tendo sido isolados por Ralph Noble e Charles Beer da Universidade de Western Ontario, Canadá, que identificaram suas propriedades depressoras nas células brancas sanguíneas. Isolados das folhas e flores de Vinca, pequenos, mas vistosos arbustos, tiveram suas estruturas elucidadas pelo grupo de pesquisa do Professor Ernest Wenkert, químico austríaco trabalhando na Universidade de San Diego, EUA, mais ou menos na mesma época em que os primeiros aparelhos de ressonância magnética nuclear de hidrogênio ficaram acessíveis. Claro que nesta época em nada se comparavam a aqueles disponíveis nos dias de hoje, que os superam em ca. 400 vezes, em potência de campo. Estes produtos naturais foram inicialmente bioensaiados para o tratamento da diabetes, entretanto mostraram-se capazes de produzirem severa depressão na atividade da medula o que sugeriu sua eventual aplicação na terapia do câncer. Estudos subsequentes conduzidos por Gordon Svoboda nos laboratórios Eli Lilly, EUA, culminaram com seu lançamento na terapêutica em 1953, com indicação para o tratamento de leucemias e linfomas, inclusive em crianças, devido às propriedades antimitóticas e antitubulinícas destes compostos.

     Pode-se dizer que é na quimioterapia do câncer que encontramos um dos melhores exemplos da contribuição dos produtos naturais à terapêutica. Em parte, graças a um ambicioso programa do National Cancer Institute dos EUA, iniciado em 1960, visando a identificação de propriedades citotóxicas em diversas cepas celulares, de extratos vegetais, inicialmente obtidos junto ao Departamento de Agricultura norte-americano e posteriormente oriundos do mundo inteiro. As amostras eram estudadas no Research Triangle Park, na Carolina do Norte, EUA. Esta busca de novos padrões moleculares citotóxicos resultou alguns dos mais eficientes fármacos anti-câncer que integram nosso arsenal terapêutico contemporâneo como o paclitaxel, sesquiterpeno polifuncionalizado, de estrutura química inusitada, isolado de Taxus brevifolia por Monroe Wall e Mansukh Wani dos laboratórios do Triangle Research Park. A despeito de sua complexa estrutura química, foram descritas sínteses totais para este produto natural por Robert A Holton da Universidade da Florida e K C Nicolauo do Scripps, California em 1994, além daquela relatada por Samuel J Danishefsky da Universidade de Columbia, Nova Iorque, EUA, em 1996 e uma quarta por Paul A Wender, em 1977. Para coroar os esforços do grupo de pesquisa do Research Triangle Park, foi isolado, nos mesmos laboratórios, a camptotecina, alcaloide quinolínico de biossíntese mixta, que caracterizou-se por apresentar em sua estrutura pentaciclíca uma sub-unidade iridoidíca contida num anel alfa-hidróxilactona. Vale mencionar que ambos os produtos naturais que se tornaram fármacos, descobertos por Wall e Wani, possuíam estruturas químicas originais, com padrões moleculares inéditos e apresentaram novos mecanismos farmacológicos de ação, representando, em ambos os casos, autênticas inovações terapêuticas. Enquanto que o paclitaxel (Taxol^R) mostrou-se um inibidor de tubulinas, a camptotecina, isolada de Campthoteca acuminata, foi o primeiro fármaco anticâncer a atuar como inibidor de topoisomerase-1. Além destas felizes coincidências, ambos compostos inspiraram outras substâncias, sintéticas ou hemi-sintéticas, que ampliaram o impacto terapêutico de suas descobertas. Desta forma o paclitaxel inspirou o docetaxel, cabazitaxel e ortataxel, sendo este último ativo por via oral, enquanto que a camptotecina levou aos derivados piridocarbazóis da classe dos tecanos (e.g. irinotecano e topotecano). Além destes produtos naturais vegetais, outros como os derivados da podofilotoxina, etoposido e tenoposido, completam os exemplos da importância dos produtos naturais na quimioterapia do câncer. Não se deve deixar de mencionar os derivados de origem microbiológica, representados por alguns antibióticos macrociclícos e mais recentemente pelas epotilonas A e B, isoladas de Sorangium cellulosium. Estes últimos produtos naturais são lactonas macrociclícas de 16 membros, que nas mãos dos químicos medicinais dos laboratórios Bristol Meyers-Squibb (BMS) levaram a ixabepilona (Ixempra^R), análogo macrociclíco que possui em substituição à função éster macrociclíco, de fácil hidrólise enzimática na biofase, uma função bioisostérica macrolactama, resistente às esterases, lançado no mercado em 2007.

A história dos tinibes se inicia nos idos dos anos 70, quando as quinases despertaram o interesse de inúmeros grupos de pesquisas, acadêmicos e industriais, como alvo terapêutico possível, para o tratamento de várias doenças. Após os estudos do genoma humano se identificam ca. 500 quinases. Estas enzimas representam importante família de enzimas fosforilantes, utilisando o ATP como reagente de fosforilação, que modulam importantes respostas celulares, ativando várias cascatas de sinalização. Em 1973, Janet Rowley e colaboradores determinam que a parte faltante do cromossomo 22 – cromossomo Filadélfia - tinha sido translocada para o cromossomo 9, em pacientes com leucemia mielóide crônica (CML). Em anos seguintes, foi estabelecido que um gene de cada cromossomo (Bcr no cromossomo 22 e Abl no cromossomo 9), fundiam-se para formar um novo gene Bcr-ABl que produzia uma proteína que provocava a CML. Deve-se aos trabalhos de David Baltimore, Massachusetts, EUA, que identifica a natureza desta proteína como sendo uma quinase. Alguns especialistas estimam que ca. 25% dos projetos de pesquisa em novos fármacos no mundo tenham estas proteínas como alvos terapêuticos. Na classe das quinases encontram-se as tirosinas-quinases (TKs), que promovem a fosforilação de proteínas na hidroxila da tirosina, ativando mecanismos celulares que estimulam sua proliferação e onde se enquadra a proteína caracterizada por Baltimore. Nos laboratórios Ciba-Geigy (atual Novartis) iniciou-se, em 1982, um programa de pesquisas, liderado por Jürg Zimmermann, visando identificarem-se um inibidor de quinases. As empresas farmacêuticas que descobrem ou inventam fármacos, iniciavam, nesta época, com muita expectativa, o uso de técnicas robotizadas de avaliação maciça de amostras (high-throughput screening - HTS), oriundas ou não de coleções de substâncias. Nestes estudos foram identificados na Ciba-Geigy, derivados 2-fenilaminopiridinícos (em cor de rosa na estrutura do imatinibe abaixo), capazes de inibirem a proteína-quinase C (PKC) usada nestes ensaios in vitro. A partir deste composto inicial, identificado neste screening, várias modificações moleculares foram sendo introduzidas, visando potencializar seu efeito sobre outras quinases, dentre as quais estavam a Abl-Bcr quinase, enzima da classe das TKs. Desta forma, os químicos medicinais chegaram à estrutura do imatinibe (Glevec^R), primeiro inibidor de TK introduzido no mercado, em 2001 pela Novartis. Vale menção o fato de que a introdução do grupo metila na posição orto do sistema diarilamina do imatinibe, foi um adereço estrutural crítico para assegurar a conformação adequada à seletividade sobre a Abl-Bcr TK. O sucesso do imatinibe, desenvolvido na Novartis, com perfil de seletividade sobre TKs para o tratamento do câncer, representava um novo mecanismo de controle desta doença e levou as empresas farmacêuticas concorrentes a identificarem vários outros fármacos me-too com perfil inibidor multi-TK’s e com diferentes indicações terapêuticas para outros tipos de câncer, como gefitinibe (Iressa^R Astra-Zeneca), dasatinibe (Sprycel^R, BMS), sorafenibe (Nexavar^R, Bayer e Onyx Pharmaceuticals), nilotinibe (Tesigna^R, Novartis), lapatinibe (Tykerb^R, GSK), sunitibe (Sutent^R, Pfizer), ruxolitinibe (Jakafi^R, Incyte Pharmaceuticals e Novartis) e crizotinibe (Xalkori^R, Pfizer), entre outros. A figura abaixo contém as estruturas de alguns tinibes indicando por cores a similaridade molecular entre estes fármacos.

     

     O mesilato de imatinibe foi o primeiro exemplo de sucesso da aplicação da técnica de HTS de coleções de substâncias concomitante à técnicas de desenho molecular da Química Medicinal, que representou uma importante inovação terapêutica.

      Concluindo esta parte estamos encerrando nossa Linha do Tempo da Química Medicinal referente às descobertas ou invenções terapêuticas do século XX e nas próximas partes passaremos às inovações ou descobertas deste século, com mais de uma década vivida.

       Obrigado por ler.