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sexta-feira, 20 de janeiro de 2023

Sobre o Pavlovid®, medicamento anti-SARSCo-V-2 desenvolvido em 2021

O complexo processo de descoberta/invenção de novos fármacos (drug-discovery – DD) é dependente de interações multidisciplinares, onde sobressaem a Química Medicinal e a Farmacologia. Outras disciplinas como a Química Computacional e a Farmacologia Molecular, aliadas a técnicas de inteligência artificial onde várias abordagens são capazes de modelarem sistemas biológicos complexos como entende-se ser o processo de DD.

         Em meados da década de 80 do século passado, iniciaram-se os estudos de modelagem molecular aplicados à descoberta de fármacos, quando dois paradigmas principais ocupavam a cabeça dos Químicos Medicinais de então. A identificação de compostos com propriedades atraentes como fármacos, se dava a partir da abordagem que veio a ser denominada desenho de fármacos baseado na estrutura química do biorreceptor (SBDD, do inglês: structure-based drug discovery) ou em contraste a esta, aquela baseada na estrutura do substrato natural ou do agonista do biorreceptor (LBDD, do inglês: ligand-based drug discovery). A partir daí outras siglas surgiram, referindo-se a ajustes finos destas acima mencionadas, como FBDD, referindo-se a abordagem de fragmentos moleculares (do inglês: fragment-based drug discovery). Considera-se como fragmento molecular, estruturas ou subestruturas químicas com até 300 Da de massa molecular, que podem ser utilizados combinando-se técnicas in sílico ou in vitro, fazendo-se estudos de ancoragem virtual (virtual docking) e mesmo determinando constantes de afinidades (Ki), para vários possíveis alvos terapêuticos. Inúmeros autores têm descrito resultados da aplicação destas estratégias para a identificação de autênticos e inovadores compostos protótipos de novos fármacos. Na sequência deste processo de DD, a otimização das propriedades físico-químicas, através da introdução de novas modificações moleculares racionais, capazes de ajustarem de maneira adequada a fase farmacocinética destes protótipos, podem, após bioensaios precoces de toxicidade aguda (e.g. cardiotoxicidade), subsidiarem a etapa de importantes tomadas de decisão sobre o prosseguimento ou não (em inglês: go-no go), dos estudos com uma dada molécula candidata a fármaco.

         A descoberta do Pavlovid®, resultou da combinação de dois anti-virais: nirmatrelvir (PF-007321332; Pfizer) com ritonavir (Norvir®, AbbVie;). O primeiro surgiu na Pfizer pela otimização molecular de uma substância inédita de propriedade da empresa, desenvolvida para combater a síndrome respiratória aguda e severa provocada por coronavírus (SARS-C) enquanto o segundo, que foi desenvolvido como um inibidor de protease do HIV e tem sido bastante estudado inclusive quanto a diferença de absorção demostrada entre formas farmacêuticas orais distintas, devido a existência de polimorfismo conformacional que afeta sua biodisponibilidade. Este novo medicamento Pavlovid® é um exemplo marcante da capacidade criativa dos químicos medicinais contemporâneos, hábeis em conciliarem e ajustarem as técnicas disponíveis para o desenho e modificações moleculares de compostos candidatos a novos fármacos, com surpreendente presteza sem prejuízos à segurança do uso.

         Cabe registro que o principal papel identificado ao ritonavir nesta combinação terapêutica, reside na modulação do metabolismo do nirmatrelvir devido a afinidade deste pela principal isoforma de CYP450 atuante no metabolismo deste último anti-Covid-19, o que resulta na preservação da vida-média do anti-Covid-19 presente na formulação.

         Resultados disponíveis na literatura científica, indicaram o benefício do emprego do Pavlovid® no combate à Covid-19, inclusive em pacientes com diagnóstico positivo recente.

           Obrigado por ler.

·        Leitura complementar:

·         Para um post do autor sobre o assunto em: Blog “De fármacos e suas descobertas”, intitulado “Nirmatrelvir, anti-viral com indicação para o SARS-CoV-2”, datado de 28 de dezembro de 2021, vide: http://ejb-eliezer.blogspot.com/2021/12/nirmatrelvir-anti-viral-com-indicacao.html

·         Kempf DJ, Sham HL, Marsh KC, Flentge CA, Betebenner D, Green BE, et al. (February). "Discovery of ritonavir, a potent inhibitor of HIV protease with high oral bioavailability and clinical efficacy". Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41 (4): 602–617. doi:10.1021/jm970636

Ahmad B, Batool M, Ain QU, Kim MS, Choi S (August 2021). "Exploring the Binding Mechanism of PF-07321332 SARS-CoV-2 Protease Inhibitor through Molecular Dynamics and Binding Free Energy Simulations". International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22 (17): 9124. doi:10.3390/ijms22179124.

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