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domingo, 19 de junho de 2022

A estereoquímica e a Química Medicinal (Parte 1)

            Ao participar do 16º Webinário do INCT-INOFAR, apresentado pela Professora Lídia M. Lima do LASSBio, ICB-UFRJ, recentemente e intitulado “Perspectivas do estudo do metabolismo em projetos de descoberta de fármacos” (YouTube), pude relembrar alguns aspectos bastante interessantes e ilustrativos de como a estereoquímica é importante, também, para o pleno conhecimento das propriedades moleculares dos compostos protótipos ou candidatos a novos fármacos, na definição e compreensão de comportamento nas fases farmacodinâmica (PD) e farmacocinética (PK). São estas considerações que decidi compartilhar com vocês aqui, desta vez.

           O estudo da estereoquímica parece ser um capítulo ansiogênico aos estudantes de Química Orgânica. Talvez pudéssemos “brincar” comparando os efeitos estéricos das moléculas estudadas, aos sobressaltos histéricos provocados nos estudantes. Não é um fenômeno novo, não! Saibam que “desde meu tempo” - e haja tempo nisso - os fatores estéricos eram “temidos” pelos estudantes e não fui exceção deste caso. Minha solução foi simples. Estudei mais, com muito mais atenção e fiz voluntariamente, todos exercícios do livro texto que era adotado pelo saudoso Professor Zalmin Lambert da Faculdade de Farmácia da UFRJ, lá pelos idos de 1970. Tratava-se do livro “Organic Chemistry” dos autores R. T. Morrison e M. Boyd, cuja primeira edição datava da época editado pela editora Alyn & Bacon e tinham várias cópias disponíveis na biblioteca   da Faculdade. Para mim tinha um contrapeso a mais, além da dificuldade natural da estereoquímica per-se..., o livro era TODO em inglês e eu era daqueles que precisava do dicionário para entender as difíceis palavras com mais de duas letras, assim como AND...!! Mas de verdade as dificuldades me fortaleceram e aprendi bastante naqueles tempos de graduação, graças à qualidade e dedicação dos saudosos mestres que tive, a quem devo todo meu aprendizado.

      

O fato é que consegui aprimorar, ao longo do tempo minha visão tridimensional, não sem muito esforço e trabalho. Ao compreender a sua importância, a estereoquímica das substâncias orgânicas que são a maioria absoluta dos fármacos passou a me fascinar e entendi a contribuição maravilhosa dos pioneiros como Louis Pasteur (1860), van´t Hoff e Le Bel (1874) entre muitos outros! 


     
     No webinário mencionado acima, recapitulei os estudos do metabolismo in vitro de LASSBio-448, um potente inibidor de fosfodiesterase-4 (PDE4), útil no controle de doenças respiratórias. Após inúmeros experimentos foram identificados por HPLC-EM três metabólitos: M1, M2 ou M3. A metabolização mostrou-se CYP450 dependente, produzindo a abertura do sistema benzodioxola ao catecol correspondente (M1) e a mono O-demetilação da unidade terminal benzodimetoxila (M2 ou M3), que não pode ser inequivocamente determinada dentre os dois regioisômeros possíveis.

     Cabe mencionar que não havíamos cogitado à época, a possibilidade de que o sistema CYP450 pudesse reagir com os “pontos lábeis” de LASSBio-448, indicados em vermelho na figura como soft spots, compreendendo metilenos ativados que são carbonos pró-quirais. Ambos são posições reativas, a por ser benzílica e b por ser ativada pela presença de heterátomo vizinho mais eletronegativo que o carbono. Houvessem sido oxidados produziriam espécies hidroxiladas em carbonos assimétricos logo, produziriam enantiômeros, que complicariam sobremaneira estes estudos, pela necessidade de se elucidarem suas configurações absolutas, tarefa bem mais complexa. A lição que ficou como experiência adquirida nestes estudos, é que devemos levar a termo, cuidadosamente, sempre, a presença de todos os pontos ou grupos funcionais vulneráveis ao metabolismo oxidativo, para anteciparmos as possibilidades efetivas do número e complexidade dos possíveis metabólitos que se formem.

Obrigado por lerem.