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sábado, 26 de novembro de 2011

A Linha do Tempo da Química Medicinal: assim nascem os fármacos (IV)







Nesta etapa da Linha do Tempo da Química Medicinal: assim nascem os fármacos atingimos a década de 50, a partir de quando surgiram inúmeras inovações terapêuticas significativas, resultado dos avanços importantes observados em várias disciplinas relacionadas à Química ou à Biologia.



Nos idos dos anos de 1954, um químico pós-graduado na Polônia que por trabalhar nos laboratórios de pesquisa da Hoffmann-LaRoche, em Basel, na Suiça, conseguiu fugir da perseguição na Europa, indo para os laboratórios da empresa nos EUA, em New Jersey, descobre o clordiazepóxido, que vem a ser o primeiro fármaco benzodiazêpinico, denominado LibriumR. Ao chegar aos laboratórios americanos da Hoffmann-LaRoche, em Nutley, Leo H. Sternbach decide re-investigar compostos tricíclicos que havia sintetizado como corantes na Universidade da Cracovia, durante seu pós-doutorado. Nestes novos estudos, obtém um novo padrão molecular, inesperado, que evidenciou antigo erro de caracterização estrutural para produtos de condensação entre o sistema benzeptoxidiazina com aminas secundárias. As estruturas dos produtos inéditos desta condensação, foram caracterizadas e evidenciaram um novo padrão de derivados quinazolina-3-óxido, função orgânica até então, mais ou menos rara, para a época. Foram obtidos 40 novos derivados que, em seguida, foram bioensaiados pelo Dr Lowell O. Randall, no laboratório do Departamento de Farmacologia da empresa e não apresentaram as propriedades anti-convulsivantes e sedativas buscadas. Um composto (R0 6-690) dentre aqueles sintetizados, ficou esquecido na bancada do laboratório de química durante vários meses e um determinado dia , por ocasião de uma faxina, foi sugerido enviá-lo para testes biológicos. Poucos dias após, Randall comunica a Sternbach o atraente perfil tranquilizante do novo derivado testado, assemelhado à clorpromazina, sintetizada por Paul Charpentier dos laboratórios Rhône-Poulenc e investigada por Henri Laborit, em 1951. O novo derivado de Sternbach mostrava-se extremamente ativo a nível do SNC como tranquilizante desprovido de efeitos tóxicos. Estes resultados estimularam os estudos com este derivado que veio a ser patenteado em maio de 1958, e lançado com o nome fantasia de LibriumR em 1961, sendo o primeiro hipno-tranquilizante da classe dos benzodiazepínicos, com dezenas de representantes atualmente. Nos laboratórios de Sternbach foram descobertos muitos outros benzodiazêpinicos como o diazepam (ValiumR), em 1963, um autêntico campeão de vendas que rendeu várias centenas de milhões de US dólares a Hoffmann-LaRoche.

Após a enorme contribuição da Química de Produtos Naturais nos primórdios da Química Medicinal, observam-se significativos avanços na Farmacologia, que evidenciaram o provável papel da serotonina na fisiopatologia do processo inflamatório agudo. Nesta época, o Dr T. Y. Shen, nascido na China, em 1924, trabalhava na Universidade de Virginia, onde ingressou como pós-doutor e acabou sendo docente na cátedra Alfred Burger de Química Medicinal, observou que ácidos 3-indolilacéticos sintéticos, com que trabalhava à época, poderiam, devido às propriedades químicas antagônicas à 5-hidroxitriptamina, substância da classe das 3-indoliletilaminas, hidroxilada em C-5 (serotonina), apresentar efeitos anti-serotoninérgicos, eventualmente úteis no controle do processo inflamatório. A partir desta hipótese foram preparados cerca de 350 derivados indólicos desta classe que foram bioensaiados, destacando-se o composto MK-665, desenvolvido nos laboratórios de pesquisa da Merck Sharp & Dohme (MSD) em Rahway, New Jersey, EUA, e que veio a ser denominado posteriormente de indometacina e lançado como anti-inflamatório em 1962. Este importante fármaco abre a classe dos antiinflamatórios não-esteróides (AINES) e origina uma série de outros fármacos me-too inspirados neste ácido 3-indolilacético, representados pelos ácidos heteroaril acéticos e alfa-metilacéticos (profenos) além dos oxicams, cujo composto-líder foi o piroxicam (FeldeneR) descoberto, posteriormente, por Joseph Lombardino, da Pfizer, e que vieram a compor a classe dos medicamentos anti-inflamatórios considerados AINEs de primeira geração. O Prof. Shen foi o primeiro ganhador do prêmio de Medicinal Chemistry Award, instituído pela Divisão de Química Medicinal da Sociedade Americana de Química e pela Glaxo Smith Kline (GSK), em 1978, pela significativa contribuição dada à Química Medicinal, representada pela descoberta da indometacina e do sulindaco, bioisóstero desenhado para contornar a biolabilidade metabólica da função amida, presente na indometacina e associada à formação de metabólitos pró-alucinogêncicos em alguns pacientes e uso contínuo.

Cabe registro que para bem avaliar as propriedades farmacológicas de seus derivados sintéticos, Shen teve a colaboração do Dr Charles A. Winter, farmacologista que criou e desenvolveu o ensaio do edema induzido na pata do rato por carragenina, no Merck Institute for Therapeutic Research (MSD), em 1961, que viabilizou a descoberta da indometacina. À época, os anti-inflamatórios não esteróides disponíveis, pertenciam à classe dos derivados fenilbutazolidinodiônicos (fenilbutazona e oxifenilbutazona), inventados em 1952, nos laboratórios da Geigy Company, na Suiça, e ácidos antranílicos funcionalizados (ácidos fenâmico, meclofênamico), inspirados no AAS, estudados e desenvolvidos na Parke-Davis, EUA, no período de 1955.

Na próxima parte, a quinta, desta Linha do Tempo da Química Medicinal: assim nascem os fármacos, trataremos das descobertas/invenções dos fármacos inovadores nascidos na década de 60, onde destacam-se os bloqueadores beta-adrenérgicos representados pelo propranolol.


Obrigado por ler.