Nas últimas três décadas observou-se uma autêntica revolução no
processo de descoberta/invenção de novos fármacos. Este complexo processo tem
profunda base científica, com destaque para duas disciplinas principais: química
medicinal e farmacologia. Ambas tiveram significativa evolução,
especialmente em termos de aperfeiçoarem e acelerarem este processo. A
incorporação de técnicas automatizadas e robotizadas de screening, inclusive de coleções numerosas de substâncias
denominadas quimiotecas, entre outros inúmeros avanços tecnológicos,
contribuíram significativamente para o aprimoramento do processo de invenção,
identificação e descoberta de pequenas moléculas candidatas a novos fármacos,
aumentando a eficiência do processo.
A compreensão da relevância de se determinarem, precocemente, as
propriedades físico-químicas determinantes do perfil farmacocinético das
substâncias de interesse, bem como seu eventual potencial toxicológico, relacionado
à segurança do uso, reduziu significativamente os riscos de perdas tardias de compostos
protótipos promissores. Diversas estratégias capazes de antecipar o perfil de
absorção, distribuição, metabolização e eliminação (ADME) in vitro ou in silico das
substâncias em estudo, foram incorporadas às estratégias de pesquisas de novas
moléculas de interesse terapêutico.
A química medicinal agregou numerosas técnicas modernas, como o
desenho de candidatos a ligantes de alvos terapêuticos a partir de fragmentos
moleculares. A sistematização de técnicas de desenho molecular também foi
objeto de significativos avanços, como o surgimento do conceito de scaffold hopping, reinventando a
aplicação de técnicas clássicas como o bioisosterismo.
A utilização da química computacional e da modelagem molecular,
favoreceu o surgimento de métodos mais sofisticados e eficazes de docking molecular que em muito beneficiaram
a identificação de novos ligantes, inicialmente denominados compostos-hit e que graças às técnicas de desenho e
modificação molecular da química medicinal, podem evoluir à condição de
ligantes efetivos, identificados pelo emprego do binding. Estes ligantes, quando avaliados positivamente in vivo pelo emprego de modelos validados
da doença, podem, afinal, ser considerados compostos-protótipos de novos fármacos.
Quando bioensaios toxicológicos rigorosos e padronizados in vivo evidenciam a segurança para uso, o composto-protótipo pode
ser classificado como tal, por ter cumprido as etapas de ensaios pré-clínicos e
pode, em seguida, ser otimizado estruturalmente de forma a obterem-se o melhor
perfil de propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas para este novo
quimiotipo, candidato a novo fármaco. Após os estudos da fase farmacêutica
propriamente dita, quando se estabelecem as formulações ideais para emprego terapêutico
desta nova entidade química como medicamento, sempre que possível por via oral,
pode-se então pleitear autorização para os estudos das fases clínicas.
Concluídas estas etapas, pode o novo medicamento ter autorização para uso clínico
pelas agências sanitárias reguladoras. Neste
intrincado processo de drug discovery,
não se pode menosprezar seu processo de síntese ou preparação, que deve ser conduzido
em boas práticas laboratoriais, sustentáveis, de maneira a assegurar sua
completa reprodutibilidade e rastreabilidade, identificando e caracterizando,
inclusive, eventuais impurezas provenientes da rota sintética empregada.
Métodos analíticos quali- e quantitativos de monitoração da pureza do insumo
farmacêutico ativo (IFA) produzido, devem ser concomitantemente desenvolvidos, com
sensibilidade suficiente e sem interferências à detecção das eventuais impurezas,
previamente identificadas. Os aspectos morfológicos do IFA também precisam ser
igualmente padronizados e monitorados de forma a se detectar a eventual
existência de polimorfismo nas substâncias sintéticas sólidas. As questões relativas à propriedade intelectual e patentiabilidade do novo fármaco, também são aspectos relevantes do
processo e devem ser tratadas no momento mais oportuno.
O cumprimento, adoção e respeito ao acima enunciado, que representa
sumariamente o complexo processo de inovação farmacêutica, são cruciais e
indispensáveis para que se cumpra de forma metodológica e cientificamente
correta a descoberta e invenção de novo medicamento, para uso em qualquer
indicação terapêutica com máxima segurança e eficácia, capaz de promover,
manter e recuperar a saúde do paciente.
Obrigado por lerem.
Atingimos a quinquagésima primeira postagem e preciso fica evidente que
temos que ter “uma boa ideia” para celebrá-la. Elegi o tema dos fármacos com
átomos de boro. Digamos, compostos organoboro bioativos, pois não são muito
numerosos, ao contrário e facilitam a tarefa. De fato, o boro não é um elemento
muito assíduo nas moléculas dos fármacos, quiça por possuir propriedades
particulares, devido à sua localização na tabela periódica. Não forma compostos
com o B sendo um octeto de elétrons. Possui a ligação C-B polarizada, em
virtude da diferença de polaridade entre os átomos de C (2,55) e B (2,05),
produzindo os compostos organoboro estáveis, mas facilmente oxidáveis, com o
átomo de boro sendo um sítio eletrofílico.
Os fármacos, segundo inúmeros autores possuem, em
geral, não mais do que 7 elementos presentes em suas moléculas: C - pois em esmagadora
maioria são compostos orgânicos - H, O, N, S e com menor frequência Cl e F. O B foi embora desta lista desde sempre.
Preparando material
bibliográfico para esta postagem, lembrei-me de um recente artigo (2015)
publicado no Chemical Reviews da American Chemical Society, intitulado Recent Developments in the Chemistry and
Biological Applications of Benzoxaboroles, de autoria de Agnieszka
Adamczyk-Woźniak, Krzysztof M. Borys e Andrzej Sporzyński, da Faculdade de
Química da Universidade Tecnológica de Varsóvia Polônia: Chem Rev 2015, 115, 5224.
Foi um ótimo ponto de partida e devo dizer que li muito e, portanto, aprendi
bastante.
São muito poucos os fármacos já aprovados que contém B, sendo o melhor
exemplo para ilustrá-los o bortezomibe (PS-341; VelcadeR), com
indicação para o tratamento do mieloma múltiplo, atuando sobre proteosoma que
modula o processo apoptótico, ativando-o. Este fármaco é um representante dos
ácidos borônicos, funcionalizados e foi desenvolvido nos laboratórios de
pesquisa da empresa biotecnológica MyoGenics/ProScript, em 1995, EUA. Esta
empresa originou-se na Universidade de Harvard e posteriormente cedeu os
direitos do composto para a Millenium Pharmaceuticals, que o lançou em 2008,
após aprovação do FDA para esta indicação terapêutica. A base racional do seu
desenho molecular indica que se origina de um dippetídeo N-protegido que pode ser representado como pirazinil-Phe-BLeu, derivando
do ácido pirazinóico, fenilalanina e leucina, substituído por um radical ácido borônico
ao invés do termino carboxílico, típico.
Inúmeros compostos organoboro, pertencentes às
classes dos ácidos borônicos ou benzoxaborolícos estão sendo estudados, em
vários laboratórios para eventual uso no tratamento de diversas doenças, como
psoríase, diabetes, infecções bacterianas e virais, Chagas e malária
Muito
obrigado por lerem.
